【2882】【TOP TALK】李璡教授对话Mileshkin教授:深度解读ASCO全体大会宫颈癌OUTBACK研究—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2021-07-13

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2021年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会的全体会议专场,5项最重磅的LBA研究亮相。其中的LBA3是澳大利亚墨尔本Peter MacCallum癌症中心Mileshkin教授作为第一作者的国际随机Ⅲ期OUTBACK研究,该研究探索了局部晚期宫颈癌在标准放化疗后加用辅助化疗是否能进一步改善总生存(OS)和无进展生存(PFS)。【肿瘤资讯】有幸特邀复旦大学附属肿瘤医院的李璡教授,与Mileshkin教授展开空中对话,深度探讨OUTBACK研究背后的故事。

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李璡
副主任医师

医学博士,复旦大学附属肿瘤医院妇科副主任医师
中华医学会妇科肿瘤学分会青年委员
中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会委员
上海医学会妇产科学分会青年委员
2014年美国妇科肿瘤协会(SGO)Travel Scholar
2015年亚洲妇科肿瘤协会(ASGO)年会Best Oral
上海市抗癌协会科技进步奖一等奖
上海市科技进步奖三等奖
中华医学科技进步奖三等奖
Journal of Gynecologic Oncology审稿人

Linda R. Mileshkin
教授

澳大利亚墨尔本Peter MacCallum癌症中心肿瘤内科专家和临床研究员
Parkville 癌症临床试验部门妇科肿瘤学的临床试验负责人
澳大利亚癌症临床试验妇科肿瘤小组的主席
澳大利亚新西兰妇科肿瘤学组(ANZGOG)董事会成员和研究咨询委员会的现任主席


李璡教授:Mileshkin教授您好,很高兴见到您,也很感谢您接受肿瘤资讯的邀约。我是来自复旦大学附属肿瘤医院的李璡。首先,向您卓越的研究成果表示恭贺,这一研究也是最近在ASCO年会上进行了口头报告。正如我们都知道的,宫颈癌是中国最常见的妇科肿瘤之一,且有相当大的一部分宫颈癌患者初诊时就已经是局部晚期病例。因此,我们也曾考虑是否能够在标准的同步放化疗的基础上,给这些患者增加辅助化疗,以期实现更佳的生存改善。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。如今,您的研究给了这个想法答案,当然,结果是否定的。所以首先,我想问您的是,最终获得的这一阴性结果,是在您预料之中的呢,还是与预期不符的?我之所以问这个问题,是因为我相信这一研究的目的是为了减少远处转移的发生,而在这一研究之前,也有很多其他的随机化临床研究对额外的辅助化疗展开了尝试,以探索这些治疗方案能否延长这些原发晚期宫颈癌患者的无进展生存期以及总生存水平。这是我问这个问题的主要缘由。

Mileshkin教授:没错,事实上这一研究没能获得积极结果,其实是有些令人失望的。但是我仍然认为这一研究的结果是非常明确可信的,因为这是个大范围的研究,一共纳入了990名患者。而最后获得的结果显示,加入额外的辅助化疗并没能显著改善患者的5年生存水平。我认为既往的相关研究可能都不太有说服力,这些研究的设计大多存在一些瑕疵,已经有很多人对这些研究的结果发出质疑,比如在放疗中及放疗后,加入吉西他滨进行辅助治疗,这一方案确实获得了研究主要终点——无进展生存期的改善,但是其随访时间相对较短。

我们的研究结果其实一开始也出现了类似的无进展生存期分离,但是当您看到OUTBACK研究最终获得的生存曲线,您就会发现两条生存曲线最后还是重叠了,所以也就是说,这两种治疗方案在5年的随访基础上,并没有临床及统计学意义上的差异。当然还有一点就是,由于发生了疾病的远处转移,有相当一部分患者死亡,而我们希望的是通过辅助化疗可以协助改善这一情况。但最后获得的结果却是,只接受标准治疗的患者,反而延长生存期的效果可能更好,这些患者的复发情况相对而言比起我们的预期要更低,我们起初估计会有大概三分之一的患者可能发生疾病的复发,而事实上采取标准治疗的患者只出现了四分之一的复发。

我们一直都在致力于比较并改进各类治疗方案,以期进一步改善患者的生存质量与存活时间。确实在整个OUTBACK研究中,接受标准治疗的患者生存结果会更好一些。

李璡教授:您也提到了,在既往的其他研究中,采用了顺铂联合吉西他滨的治疗方案,而在您的OUTBACK研究中,采用的是卡铂联合紫杉烷的方案。我想知道,您在这一研究中选择这一方案的原因是什么?以及您是否认为这一方案与OUTBACK研究最终获得与众不同的结果有关?

Mileshkin教授:确实,这可能是造成研究结果最终与众不同的一个因素。而我们没有选择吉西他滨相关的治疗方案,是有两个原因。在这一研究中,我们也尝试了在进行放疗的时候加入额外的吉西他滨治疗,而其他的研究在采用这一方案的时候已经证实,这样的治疗毒性较大,对比标准治疗组这一治疗方案也带来了较高的毒性。而我们最终选择卡铂联合紫杉烷的方案,是因为这样的治疗组合对于接受标准治疗的转移性患者来说效果可能更好,所以我们选择了这一联合方案作为辅助治疗,就我个人而言,我认为这样的联合方案作为辅助治疗已经足够好了。因为毕竟在转移性的患者中,可能有三分之一的患者都对治疗响应不佳,所以可能我们还需要去探索更好的、毒性更低的系统治疗,以改善这些患者的治疗效果。

李璡教授:好的,我明白了。另外我还注意到,在OUTBACK研究的入组标准中,您和您的团队没有纳入FIGO ⅢA期的患者,是吗?

Mileshkin教授:是的,我们的研究特意没有选择这部分患者入组,因为这类患者往往需要接受插植治疗或后装放疗。而对放疗医生而言,这类治疗的质量控制和标准化评估会比较困难。因此我们特意排除了这部分患者入组。

李璡教授:我明白了,这一点起初还是挺令人疑惑的。当然我也是一名外科医生,通常我们在给宫颈癌患者进行手术切除后,也会建议部分患者进行辅助放化疗。从理论上来讲,对于存在淋巴脉管侵犯(lymph-vascular space invasion,LVSI)的患者,我们倾向于她们或许能够从额外的化疗中获益更多。所以我在想,您的研究中,对于存在淋巴脉管侵犯的患者,是否更能从辅助化疗获益?您有没有尝试过做一些比较性的研究?当然我也知道,在OUTBACK研究中,大多数的入组患者提供的都是活检组织样本,所以对您来说,去评估患者是否存在淋巴脉管侵犯的情况也是比较困难的,我只是想了解一下,您怎么看待这一问题?

Mileshkin教授:有趣的问题,您说的很对,如果患者没有接受肿瘤原发灶的切除,对于诊断而言,我们能获得的组织样本非常有限。在这一研究中,我们确实没有淋巴脉管侵犯情况的相关信息,我们能确定的只有患者在入组时的淋巴结阳性情况,大多是通过PET-CT扫描、核磁共振检测、CT扫描,或者是通过接受过手术的患者取得的组织样本检测,来确定是否存在阳性转移的淋巴结。事实上,我们也没有发现淋巴结转移的患者能从辅助化疗中获得额外的获益。这一结果也是比较令人沮丧的,可能我们本身期待这些患者能够更加获益,然而并没有,只能说后续我们可能就不再对这样的患者进行更多的辅助化疗,这样也能使她们的治疗毒性更小一些。

李璡教授:好的,我明白了。我之所以问您这个问题,是因为对于某些年轻的患者,我们会给她们做保留生育功能的手术。这些患者大部分没有高危因素,有时仅有一些中危因素,比如:淋巴脉管侵犯。但确实有些患者保育术后出现了疾病复发的情况,而这些复发仅表现为远处转移,比如肺转移。但她们保留的子宫和卵巢仍然局部无肿瘤复发累犯。我想这类患者其实还是有些我们不知道的,易于远处转移的危险因素。而我想问的是,我们如何才能将这样的患者和其他类型的患者区分开来?我觉得这一点非常重要,对于未来的临床研究也很重要。

Mileshkin教授:没错,我同意您的观点。你们是如何筛选宫颈癌保留生育功能治疗的患者的呢?

李璡教授:是的,对于宫颈癌接受保育治疗的患者应该进行严格的筛选。首先,我们会在手术前对患者进行评估,通过核磁共振等影像学手段筛除存在淋巴结转移或远处转移的病例,选择那些病灶4cm以下,未侵犯宫颈内口的患者。所有这些术前检查及评估会帮助我们决定是否给患者做保育治疗。

第二点要考虑的是患者的意愿,如果患者个人非常希望保留生育能力,并且肿瘤大小在2~4cm的情况下,我们会给患者做保留生育功能的腹式根治性宫颈切除术;如果肿瘤体积非常小,我们可以采用阴式根治性宫颈切除术加淋巴结清扫。在整个手术的过程中,我们通过冰冻病理确认患者不存在淋巴结转移,以及局部标本可以获得至少1cm的安全切缘。在这里,我还有一个问题。如果患者术后病理提示存在中危因素,例如存在淋巴脉管侵犯,或者深肌层侵犯,对此应该做怎样的处理呢?因为根据sedlis标准,这些患者应该接受术后的放化疗,但这么做可能使患者丧失生育能力。在我们的临床实践中,会采取化疗替代放疗。我们的辅助治疗标准包括:如果患者只有一个中危因素,比如说仅存在深肌层侵犯,或者是淋巴血管间隙侵袭,我们会对患者进行3个治疗周期的化疗;如果患者存在超过2个中危因素,我们会对其进行4~6个治疗周期的化疗;如果患者存在高危因素,比如最终病理结果确诊为存在淋巴结转移,那么这些患者无法保留生育功能。以上就是我们的经验。

Mileshkin教授:没错,这是个极具挑战性的问题,因为最初的筛选就非常的重要,而确实有一些患者极度渴望保留自己的生育能力,但就现实情况而言她们真的无法进行保留生育功能的治疗。加拿大Plante教授的研究团队正在计划开展一项研究,旨在探索在保留生育功能的手术之前进行新辅助化疗。

李璡教授:没错,Plante教授也是我们的老朋友了。您提到的在保留生育功能手术之前进行新辅助化疗的方案,我们也正在做类似的尝试。从我们的经验来看,我们保育手术的肿瘤学安全性非常好,但患者的生育结果不是非常令人满意。我们就想在不牺牲肿瘤学安全性的情况下,尝试缩小肿瘤的体积和切除范围,尽可能保留更多的正常解剖结构以提高术后妊娠率。但这样的保育治疗方案目前仍处于临床研究状态,尚不作为保育治疗的标准流程。我想表达的是,即使我们已经采取了很严格的筛选机制,有时候仍然有患者在治疗后发生例如肺转移这类的远处转移。我想您开展OUTBACK研究的初衷一定也是相似的,就是想看看额外的辅助化疗可否减少患者的远处复发、提高预后。这也是我跟您谈保育治疗想表达的共通点。

Mileshkin教授:没错,是这样的。在OUTBACK研究中我们获取了患者的组织进行检测,有来自多个中心,以及来自美国组织库(Tissue Bank)的很多组织样本。我们希望通过转化医学研究,来确定如何去更好地筛选适合接受标准治疗的患者,并为可能发生疾病远处转移的患者提供预警。

李璡教授:没错,我对这个话题非常感兴趣。您能讲讲更多细节吗?关于这一块的转化医学相关研究您考虑做哪些检测呢?您是否考虑验测PD-1抑制剂的相关生物指标?或者是进行一些相关的研究?

Mileshkin教授:没错,我们确实有这方面的考虑,这些领域也已经纳入我们的研究计划之内。PD-L1的表达水平,PIK3CA突变情况,通过这些因素的变化,可能去预测患者最终的生存结局;当然还有HPV感染的亚型等因素。但是相对而言这些研究的样本量都比较小,目前都没有足够的证据能证明,PD-L1的表达水平或者是PIK3CA突变情况与患者的生存结局有着必然联系。但是OUTBACK研究带给了我们一些提示,更大样本的研究、更多的数据信息更能说明问题。后续研究可以进一步扩大受试者范围,以确证哪些生物标志物是有价值的。

李璡教授:好的,我明白了,很期待您后续进一步的研究成果。我注意到OUTBACK研究的开展难度也是非常大的,首先这一研究的持续时间非常长,其次涉及到的患者等因素也很多。您能简单介绍一下有多少医疗中心参与了OUTBACK研究吗?有没有亚洲或者是中国的患者被纳入研究?我对此非常好奇,因为宫颈癌是中国最常见的妇科肿瘤,所以我们对您的研究中的这一部分也非常感兴趣。

Mileshkin教授:我不太记得具体有多少中心参与了OUTBACK研究,总之确实非常多,但是大多数都是新西兰、美国、加拿大的医疗机构。最大的挑战其实是研究经费的赞助问题,有些医疗机构是有美国妇科肿瘤学组(GOG)资金赞助的,但是也有大学的医疗机构,可能涉及9到10例患者。我们也尽可能想要纳入更多的其他的,比如来自印度等地医疗机构,我们发现寻求支持这些医疗机构加入研究的赞助很困难,因为这毕竟不是由药企发起或参与的学术研究,除了这一问题以外,我们开展这一研究遇到的另外一大障碍可能是保险。在美国申请相关的保险很麻烦,这也让我感到很失望。

李璡教授:我作为复旦大学附属肿瘤医院的外科医生,我记得,可能是在2008年,OUTBACK研究刚刚启动。我想复旦大学附属肿瘤医院也许也参与了这项研究。我询问了我的一位同事,他负责的是妇科肿瘤的放疗。他告诉我,我们医院为OUTBACK研究提供了10例患者,但是我不清楚这10例患者是否被纳入了最终的数据分析结果。

Mileshkin教授:纳入了。

李璡教授:哦是吗,那太好了。在中国,正如我之前所说,很多患者在确诊时都是局部晚期病例了。如果这一研究包含了亚洲患者、中国患者,我相信这些研究结果对于我们后续的治疗实践也有着指导意义,很有用。

Mileshkin教授:没错,这项研究确实纳入了可能不止10例中国患者,当然即使是在美国开展,也有很多亚洲的患者被纳入研究。我记得我和我的一些亚裔同事聊过,他们也很关心给这些患者提供卡铂以及紫杉醇治疗的结果,获得的效果其实很不一样,有时候亚洲患者对这些治疗的耐受度可能几倍于欧美患者。所以我觉得这一点也是很值得注意的,后续可以开展更多针对亚洲人群的研究。

李璡教授:是的,这也是我所考虑的。那么您有没有进行亚洲及欧美等不同地区患者之间的比较呢?另外,我们也会使用卡铂联合紫杉醇治疗,OUTBACK研究使用的紫杉醇剂量是155 mg,但这一剂量比起我们在中国患者中使用的要更高,我们对中国患者使用的剂量通常只有135 mg紫杉醇。所以这个剂量会不会有点高了?

Mileshkin教授:我们进行了不同人种之间的亚组比较,但是没有发现什么区别。凭心而论,这项研究纳入的受试者有差不多四分之三都是白种人,这样大的占比可能对于结果产生影响。总而言之,我们的结果没有显示出种族之间存在显著差异。

李璡教授:明白。但是总的来说这依然是个很不错的临床研究,因为您获得的结果解答了临床上争议多年的这个问题。那么未来,您有什么研究方向呢?或者您是否认为OUTBACK研究结果也可以被手术后的辅助放化疗用于借鉴?

Mileshkin教授:有一项正在进行的研究,对术后的患者进行辅助放化疗,或者是不进行化疗,这项研究已经发表,其结果可能会对临床实践有价值。我觉得这样的比较或许能说明,在术后的辅助放化疗中,提升化疗剂量可能并未起效。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。后续正在进行的研究或许可以为此提供更多的依据,正在英国开展的InterLACE研究,尝试在放化疗之前先进行新辅助化疗,可能会更有效一些。还有一些制药公司或其他团体开展的研究,正在对辅助免疫治疗、辅助靶向治疗等展开探索,这些治疗或用于放化疗之后,或者不用放化疗,直接使用,或许效果更好。当然我还认为,如何进一步改善标准治疗的效果也是很重要的,各个亚组都有77%的患者都对标准治疗有响应;但是标准治疗也面临着较高的毒性。我想,如果能让标准治疗的耐受性变得更好,让更多女性患者能接受标准治疗,那也是很好的进步。

李璡教授:我完全同意您的观点。好的,我们已经讨论了半个小时,再次感谢您为我们带来这么多研究的相关细节,并与我们交流了这么多有趣的信息。这对于中国妇科肿瘤专家来说也是很有价值的。





本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)




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