柳暗花明|卵巢癌中PARP抑制剂耐药机制的研究进展—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2021-07-29

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她已经和肺癌搏斗了11年;他是曾经的肝癌患者...7年来,他们在群里为大家传授抗癌经验......“抗癌管家-康爱管家互助群”,是大家共同的抗癌家园。

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卵巢癌是妇科常见恶性肿瘤,其致死率在女性肿瘤中居于第3位。2020 年全球新增卵巢癌患者313959 例,我国新发病例数55342例,占比为17.62%;全球死亡卵巢癌患者207252例,占女性肿瘤死亡人数的 4.7%,其中我国死亡病例数为37519,占比为18.10%[1, 2]。目前,针对复发性卵巢癌的药物治疗除更换化疗药物及抗血管生成药物外,聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(poly adenosine diphosphate ribose polymerase,PARP)抑制剂(PARP inhibitor,PARPi)也进入了人们的视线。PARPi主要作用于存在同源重组修复(homologous recombination repair,HRR)功能缺陷的肿瘤细胞,通过捕获PARP并抑制其活性,使肿瘤细胞失去DNA损伤修复功能,进一步杀伤肿瘤细胞,这一现象被称为合成致死效应(synthetic lethality)。PAPRi显著提高了卵巢癌治疗和维持治疗的疗效。随着临床上应用 PAPRi的增多,更好地理解 PARPi耐药机制至关重要,【肿瘤资讯】特邀重庆大学附属肿瘤医院妇科肿瘤中心周琦教授对目前临床前及临床研究中报道的PARPi潜在耐药机制进行总结。



专家简介

周琦
主任医师   教授   博士生导师  

重庆大学附属肿瘤医院

妇科肿瘤MDT首席专家

国际妇癌联盟(IGCS)教育委员会委员

中国抗癌协会妇科肿瘤专委会(CGCS)前任主任委员

中国抗癌协会内分泌专业委员会主任委员

中华医学会妇科肿瘤专业委员会第二、三届常委

中国临床肿瘤学会妇科肿瘤专家委员会副主任委员

中国科协第六批首席科学传播专家

重庆市医师协会肿瘤医师分会会长

重庆市肿瘤学学术技术带头人

重庆市医学首席专家

主要研究方向为妇科恶性肿瘤放化疗抗性研究,宫颈癌前病变逆转与干预治疗应用基础研究,肿瘤早期诊断方法研究,肿瘤的个体化靶向治疗、免疫治疗的相关临床与应用基础研究,肿瘤精准治疗及相关基因诊断研究。擅长妇科恶性肿瘤的手术、放疗和化疗,肿瘤遗传咨询和晚期妇科恶性肿瘤手术及挽救性治疗。

PARPi的耐药机制


药物外排增加,肿瘤细胞内药物浓度降低

有研究提示,ABC转运蛋白(ATP-binding cassette transporter)为高度保守的一类跨膜蛋白,可转运的底物包括无机离子、单糖、聚糖、胆固醇、磷脂、氨基酸、肽、蛋白质、毒素、药物、抗生素和异源物质等。其中ABCB1基因的编码产物为P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp),抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。肿瘤细胞中P-gp表达的上调会导致其外排泵的活性增加,对小分子药物由胞内向胞外转运增强从而降低药物的疗效(图1)[3]。在BRCA1表达缺失的乳腺癌小鼠模型中,无论是接受治疗剂量或维持剂量的PARPi后,药物转运体基因Abcb1a 与Abcb1b (分别可编码 MDR1/P-gp与Abcg2)均发生表达上调,并进一步导致对PARPi的耐药;在此基础上加用P-糖蛋白泵抑制剂则延缓肿瘤进展,提示PARPi的敏感性恢复[4]。同时,以上皮-间充质转化(EMT)表型为特征的间质癌肉瘤小鼠模型表现出特别高的PARPi耐药特征,研究发现在这类小鼠中Abcb1a/b呈高表达水平[5]。在PARPi耐药的人卵巢癌细胞系中也观察到了ABCB1的过表达,并且其对PARPi耐药可以通过联合使用P-gp抑制剂维拉帕米(Verapamil)和依克利达(Elacridar)逆转[6]。因此,P-糖蛋白抑制剂与PARPi联合使用是否可能是未来的治疗策略仍有待确定。EVOLVE研究中共纳入了34例在PARPi维持治疗/治疗过程中进展的卵巢癌患者,其中有15%的患者ABCB1基因表达上调,且这些患者对再次接受奥拉帕利(Olaparib)联合西地尼布(Cediranib)的应答较差[7]。上述发现推动了PARPi的发展,在我国上市的第4个PARPi-帕米帕利(Pamiparib)通过体外实验证实,是一款非P-糖蛋白底物的PARP抑制剂,具有潜在的抵抗由P-糖蛋白过表达引起的PARPi耐药。

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图1. P-糖蛋白将药物泵出细胞外机制



PARP1和PARG蛋白表达下调或缺失

PARPi的主要靶标是PARP1和PARP2。由于靶点突变、缺失使得药物不能很好地结合和发挥抑制作用是小分子靶向药物发生耐药的主要因素。Pettitt等[8]使用CRISPR-Cas9技术,抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。在BRCA1 缺陷的SUM149和COV362细胞系中诱导PARP1突变会导致PARPi耐药。其主要原因为PARP1的DNA结合锌指域内外突变造成PARP1被药物捕获能力的下降,从而引起肿瘤细胞对PARPi耐药。同时,在携带PARP1基因p.R591C位点突变的卵巢癌患者中证实了对Olaparib的原发耐药。Liu等研究发现维拉帕利(Veliparib)耐药的结肠癌细胞中PARP1基因呈现低表达状态[9]。

PARG(PAR glycohydrolase)负责PAR链的降解,因此PARG蛋白可以通过水解PAR链而实现逆转PAR化(PARylation)。因此,PARG与PARPi类似,可以防止PAR链在DNA损伤部位的积累。研究发现在BRCA2缺陷的小鼠细胞系中PARG表达缺失会导致对PARPi耐药[10]。




本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)




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