【大咖访谈】深入解析EGFR 19Del和21 L858R间的差异,畅谈EGFR突变NSCLC精准治疗的未来展望—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2021-07-31

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肺癌治疗已经步入精准再精准的时代,针对表皮生长因子受体(EGFR)敏感突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC),目前EGFR 19外显子缺失突变(19Del)和21外显子L858R突变(L858R)被认为是不同的两种疾病,需要区别对待。【肿瘤资讯】特别邀请到解放军总医院胡毅教授和湖南省肿瘤医院邬麟教授,深入解析19Del与21 L858R突变间的差异,并就临床治疗经验进行分享,畅谈EGFR突变NSCLC精准治疗的未来展望。

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邬麟 教授
主任医师,博士生导师

湖南省肿瘤医院胸部内二科主任
中国南方肿瘤临床研究协会(CSWOG)常务理事
CSWOG肺癌专业委员会副主任委员兼秘书长
中华医学会肿瘤学分会肿瘤内科专委会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
中国抗癌协会临床化疗专业委员会委员、肺癌专业委员会委员
中国抗癌协会原发灶不明及多原发癌专委会常委
中国临床肿瘤学会(CSCO)青年专家委员会常委
CSCO罕见肿瘤专家委员会常委、非小细胞肺癌专家委员会委员
中国医促会肿瘤姑息治疗与人文医学专委会常委
湖南省健康服务业协会肿瘤防治分会理事长
湖南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会主任委员
湖南省抗癌协会分子靶向治疗专业委员会副主委
湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专业委员会副主委

胡毅 教授
主任医师、教授、博士生导师

解放军总医院肿瘤医学部主任
解放军总医院临床试验药理基地肿瘤专业组负责人
中央保健委员会会诊专家
中央军委保健委员会会诊专家
美国华盛顿大学访问学者
第四届“国之名医·优秀风范”
中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专业委员会主任委员
北京医学会肿瘤学分会 副主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
世界内镜协会呼吸内镜协会常务委员
国家自然科学基金委员会评审专家
JCO中文版肺癌专刊 执行主编

19Del和21 L858R大不相同,L858R患者治疗难度更大

邬麟教授:EGFR 19Del与21 L858R突变约占所有EGFR突变类型的90%,既往认为两者为一类疾病,但随着越来越多数据的公布,目前已经证实两者存在较多的差异。

首先,二者具有不同的分子结构,被划分为不同的突变类型(19Del:Ⅰ类;21 L858R:Ⅱ类)。19Del突变蛋白缩短了上半部分与αC螺旋结合,通过αC螺旋旋转活化激酶构型,抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。而21 L858R突变发生于与αC螺旋结合的下半部分,两者的激酶域空间构型在不同的区域中,而这种区域的不同可能会影响其自身的磷酸化,导致后续功能的差异。

其次,二者具有不同的生物学特性。体外研究发现,19Del突变对EGFR TKI的亲和力更高,因而可能对下游信号阻断作用更好;而21 L858R突变对EGFR TKI的亲和力相对不高,对EGFR TKI的选择性会稍差些。而临床研究数据也印证了以上结论[2-6],相比21 L858R突变患者,19Del突变患者接受EGFR TKI治疗的疗效要更好,尤其是在无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)上表现更为优秀。这也说明了19Del突变患者更加依赖于EGFR通路,其对药物的敏感性明显高于21 L858R突变。

此外,21 L858R突变合并有更多的其他基因突变,可能导致旁路激活,从而引起耐药概率的增高。目前,研究者们也在积极探索更有效的方法以克服21 L858R突变因空间构型带来的疗效不足的问题。在当前的第二代EGFR TKI药物中,如达可替尼,不仅对19Del突变的人群有效,对于21 L858R突变人群的疗效亦是不错。未来,或可进一步探索第二代EGFR TKI药物与化疗药或是抗血管生成药物等的联合,以克服21 L858R突变带来的治疗难题。

胡毅教授:从耐药机制层面,EGFR 20外显子T790M突变是第一代和第二代EGFR TKI获得性耐药最常见的耐药机制,获得性TKI耐药患者中约50%~60%存在T790M突变[7]。相比非T790M突变导致的耐药,通过T790M突变获得的耐药性可能会遵循更为惰性的过程。研究表明,与那些通过其他机制获得性耐药的患者相比,T790M突变患者,无论EGFR突变亚型如何,在EGFR TKI治疗进展后,有更好的生存率。而事实上,19Del和21 L858R突变获得性T790M突变的发生率不同。研究发现[8],与21 L858R突变相比,19Del突变肿瘤中T790M突变发生率明显更高,19Del突变亚组发生T790M突变的概率比21 L858R亚组高1.928倍。多因素logistic回归分析发现,EGFR突变亚型(P=0.032)是T790M突变状态的独立预测因素。19Del突变人群中更高概率发生T790M突变,可能有助于解释为什么这些患者往往比21 L858R突变患者活得更长。

无惧分型,达可替尼均可带来明显获益

胡毅教授:有研究显示,第一代EGFR TKI治疗后,肿瘤克隆呈较高异质性,而第二代EGFR TKI抑制谱广,可延迟克隆扩增的开始,使亚克隆更加同质性,可延迟获得性耐药的发生。进一步通过测序峰高度发现,阿法替尼治疗的细胞中T790M等位基因的频率高于厄洛替尼治疗的细胞,表明第二代EGFR TKI治疗后T790M克隆更加均匀[9]。另外一项研究表明,接受第二代EGFR TKI序贯奥希替尼治疗的患者,其反应率和无进展生存期显著优于接受第一代TKI序贯奥希替尼的患者,该研究表明,接受“2+3”序贯治疗患者可能比接受“1+3”序贯治疗患者的生存率更高。实际上许多研究都显示了这一结果,一项纳入450例患者一线接受EGFR TKI治疗的真实世界研究显示,在二线接受奥希替尼治疗的患者亚组中,接受1+3”序贯治疗人群的中位OS为29.1个月,而接受“2+3”序贯治疗患者的中位OS为52.6个月[10]。此外,ARCHER1050研究还显示[11, 12],一线接受达可替尼治疗,二线序贯第三代EGFR TKI的患者,其中位OS达到44.7个月,亚洲亚组患者的中位OS更长,目前尚未达到(95%CI:37.8个月~未达到)。因此,一线达可替尼,二线序贯第三代EGFR TKI有望让患者获得更长生存。

邬麟教授:达可替尼的注册临床研究ARCHER 1050研究已经告诉我们,无论是19Del突变抑或是21 L858R突变,达可替尼均可带来OS的明显获益。在亚洲亚组人群中[11],21 L858R突变人群的OS获益更为显著,相较第一代EGFR TKI吉非替尼,达可替尼可带来10.9个月的OS延长,获益可谓巨大。

达可替尼作为一种泛HER家族抑制剂,与第一代和第三代EGFR TKI不尽相同。第三代药物奥希替尼在21 L858R突变亚组中OS不获益,而达可替尼却可以克服这种不足,相比吉非替尼带来OS的改善。而这也提示,对于21 L858R突变患者可使用达可替尼单药进行治疗。诚然,达可替尼上市的时间还不长,还需进一步积累相关数据,希望未来可以在真实世界研究中重复达可替尼在ARCHER 1050研究中对21 L858R突变人群中的治疗优势,为临床实践提供更好的用药指导。

直面耐药,探索序贯治疗新选择

邬麟教授:耐药是所有EGFR突变患者采用EGFR TKI药物治疗不可避免的问题。在第一代EGFR TKI中,绝大部分患者会在1年左右出现耐药;而使用第二代EGFR TKI,亦同样会出现耐药情况。第一代和第二代药物出现耐药的主要模式为EGFR 20外显子T790M位点突变,占比约为50%~60% [7],其在出现耐药后可序贯接受第三代EGFR TKI进行治疗。

对于第三代EGFR TKI在一线治疗中的应用,FLAURA研究曾进行了相关探索,其研究结果提示,第三代EGFR TKI似乎能够带来OS的获益优势。但实际上,如果将第三代药物先用于一线治疗,后续患者则基本没有机会使用第一代或第二代药物,因为其耐药机制更为复杂,耐药位点比较分散,目前后续主要以化疗为主。

就序贯治疗而言,如果能将第二代EGFR TKI提前用于一线治疗,而后序贯第三代也是一个不错的治疗选择,虽然目前还缺乏头对头比较,但可以预见的是,患者的生存时间可能会更长。在ARCHER 1050研究,有为数不多的患者在使用达可替尼后序贯了第三代EGFR TKI进行治疗,并取得了OS获益。未来,如果后续能够进行相关的真实世界研究,或可为我们带来更多的数据积累。

EGFR突变NSCLC精准治疗的未来展望

胡毅教授:精准治疗给癌症患者带来多重益处,已成为癌症治疗的趋势,肺癌是所有肿瘤类型中精准医学探索的先驱。作为肺癌中常见的突变类型,精准治疗也大大提高了EGFR突变晚期NSCLC的生存率,EGFR突变晚期NSCLC的治疗正朝着越来越精确的方向发展,根据目前EGFR突变的研究进展,可以预见我们将根据突变类型、是否有合并突变、是否有脑转移等进一步细分EGFR突变患者,细分后将给予更准确的个体化治疗。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。此外,不同的EGFR TKI具有不同的结构特征和作用机制。例如,与第一代或第三代TKI治疗相比,第二代TKI治疗原发性口袋体积减少(PVR)突变患者PFS改善。在未来,我们可以同时考虑EGFR TKI的结构特点和EGFR的突变类型,为患者定制更个性化、更精准的治疗方案。另一方面,检测技术的进步也促进了更精准的治疗。经EGFR TKI治疗,病情进展后可以通过NGS和液体活检来了解TKI的耐药机制,准确制定序贯治疗方案。总之,越来越精准的个体化治疗是我们不断追求的方向,也是让患者活得更长更好的最重要手段。





本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)




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