【2904】国际大咖视角(上)|劳拉替尼应当被作为ALK阳性晚期NSCLC一线治疗首选—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2021-07-31

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ALK阳性晚期NSCLC一线首选劳拉替尼?Yes or No?

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自2007年在非小细胞肺癌(NSCLC)中发现间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合基因以来,目前被诊断为Ⅳ期ALK阳性NSCLC的患者,其生存期能够达到9年,但患者同时会面临较高的脑转移风险(第6年时脑转移发生率大于60%)。变体1 (v1) 和变体 3 (v3)是两种最常见的 EML4-ALK 融合变体,且对 ALK 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 有不同的反应,并与耐药性较强的溶剂前沿区域(solvent-front) ALK G1202R 突变有关。

在二线治疗领域随机试验 (PROFILE1007) 的基础上,美国食品和药品监督管理局(FDA)完全批准了克唑替尼治疗ALK阳性晚期NSCLC,彼时ALK TKI并不被考虑作为主要治疗方案。在后克唑替尼时期,五种下一代 ALK TKIs 全部获批,包括恩沙替尼于2020年11月在中国获批。4种ALK TKIs:克唑替尼 (PROFILE1014)、塞瑞替尼(ASCEND-4)、阿来替尼(ALEX)和布加替尼 (ALTA-1L),基于各自的全球Ⅲ期试验,也获批用于ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。恩沙替尼在ALK阳性晚期NSCLC一线治疗中的Ⅲ期eXalt3研究数据已经公布。基于近期发表的 CROWN 试验,作者认为劳拉替尼可以作为 ALK阳性晚期NSCLC 患者的一线治疗首选方案。

图片首先,若仅考虑下一代 ALK TKI,在全球和区域性的Ⅲ期试验中,盲法独立审查委员会 (BIRC) 对意向治疗 (ITT) 人群的数据分析显示,CROWN 研究中劳拉替尼的无进展生存期(PFS)整体风险比(HR)最低:0.28(95%置信区间[CI]:0.19~0.41)。其他Ⅲ期研究:ASCEND-4 (HR=0.55, 95%CI: 0.42~0.73), ALEX (HR=0.50, 95%CI: 0.36~0.70), ALTA-1L(HR=0.49, 95%CI: 0.35~0.68), eXalt3(HR=0.51, 95%CI: 0.35~0.72), J-ALEX (仅日本,HR=0.37, 95%CI: 0.26~0.52), ALESIA (中国、韩国、泰国,HR=0.37, 95%CI: 0.22~0.61)。同时由研究者评估的数据也表明劳拉替尼的PFS整体HR值最低,为 0.21(95%CI: 0.14~0.31)。其他Ⅲ期研究:ASCEND-4(HR=0.49, 95%CI: 0.37~0.64)、ALEX (HR=0.43,95%CI:0.32~0.58)、ALTA-1L(HR=0.43, 95%CI: 0.31~0.61), ALESIA (HR=0.22, 95%CI: 0.12~0.40)。

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CROWN 研究BIRC评估的PFS

作者认为,与HR相比,中位 PFS 可以作为具体的参考标志。作者假设一个随时间推移的恒定比例风险模型,基于 BIRC 评估结果粗略计算克唑替尼的中位 PFS 预计为 9.3 个月,HR为 0.28(95% CI: 0.19~0.41),劳拉替尼中位 PFS 预估为 33.2 个月(95%CI: 22.7~48.9个月)。同样,根据研究者评估结果,克唑替尼的中位 PFS 预计为 9.1 个月,HR 为 0.21(95%CI:0.14~0.31),劳拉替尼中位 PFS 预估为 43.3个月(95%CI: 29.4~65.0个月)。如果实现这两个预测数字,将是任何ALK TKI在一线治疗中实现的最长中位PFS,并优于序贯使用下一代ALK TKI所获得的PFS。

更重要的是,CROWN试验森林图中的所有亚组分析结果均显示劳拉替尼优于克唑替尼,结果具有统计学意义。在基线未出现脑转移的患者亚组中,劳拉替尼的 PFS 依然最低(HR=0.32, 95%CI:0.20~0.49)。ASCEND-4 (HR=0.48, 95%CI: 0.33~0.69), ALEX (HR=0.51, 95%CI: 0.33~0.80), ALTA-1L (HR=0.65, 95%CI: 0.44~0.97), eXalt3 (HR=0.40, 95%CI: 0.23~0.70)。

ALTA-1L和eXalt3 试验包含先前接受过化疗方案的研究对象。在ALTA-1L中,既往未接受过化疗的患者,PFS HR为0.52(95%CI:0.35~0.77)。在ALTA-1L试验组和对照组中,既往接受过铂类化疗的ALK阳性NSCLC患者的PFS在数值上更理想,当然PFS的获益更倾向于布加替尼治疗组(HR=0.44, 95%CI: 0.23~0.83),这提示了化疗对于消除非 ALK阳性和原发ALK 耐药肿瘤亚克隆的潜在能力。即使没有化疗,在CROWN研究中,与克唑替尼相比,劳拉替尼的HR值仍是最低的。

ALK TKI对比一向是针对“双阳性”ALK阳性NSCLC患者Ⅲ期试验的回顾性分析重心。在 PROFILE1014研究中,在具有“荧光原位杂交 (FISH)+/免疫组织化学 (IHC)+”的ALK阳性NSCLC患者中,克唑替尼达到了在数值上更低PFS HR(0.40, 95%CI: 0.252~0.639)。而在“FISH+”的ALK阳性NSCLC患者中,PFS HR为0.454(95%CI: 0.346~0.596)。在ALEX研究中,阿来替尼在“IHC+/FISH+”的ALK阳性NSCLC患者中的HR为0.40(95%CI: 0.27~0.61),而“IHC+”ALK阳性NSCLC患者的HR为 0.47(95%CI: 0.34~0.65)。在eXalt3研究中,与仅通过局部分析鉴定的 ALK阳性患者(HR=0.51, 95%CI: 0.35~0.66)相比,调整ITT 后FISH 结果显示的“双阳性”患者的HR值更理想:0.45(95%CI: 0.30~0.72)。基于单一局部 Ventana IHC+ 检测,劳拉替尼在CROWN中的HR已达到0.28,而在未来对于“双阳性”ALK阳性NSCLC患者的回顾性疗效分析中,这一数值仍可能被进一步改善。

其次,ALK阳性NSCLC患者相对年轻,寿命较长;对脑转移患者的脑转移病灶进行持久控制,预防确诊时无脑转移患者的脑转移发生是选择 ALK TKI 的首要考虑因素。劳拉替尼是一种专门设计用于实现高水平的中枢神经系统 (CNS) 渗透的大环ALK TKI。在三名患者连续每天服用一次100 mg劳拉替尼的Ⅰ期试验中,劳拉替尼脑脊液-血浆未结合的平均比率为0.79(0.65、0.77、0.94)。相比之下,阿来替尼在美国Ⅰ期试验中的脑脊液-血浆未结合比率达到了0.3。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。由于这种基于结构的药物设计,在基线已出现脑转移的ALK阳性NSCLC患者中,BIRC评估结果中,劳拉替尼的PFS HR最低,为0.20(95%CI: 0.10~0.43)。ASCEND-4(HR=0.70, 95%CI: 0.44~1.12)、ALEX (HR=0.40, 95%CI: 0.25~0.64)、ALTA-1L (HR=0.25, 95%CI: 0.14~0.46)。更重要的是,在CROWN研究中,劳拉替尼的颅内进展时间HR(病因特异性HR[csHR])显著改善,csHR为0.07(95%CI: 0.03~0.17)。对于阿来替尼,ALEX研究中的csHR为0.23(95%CI:0.12~0.48),J-ALEX研究中的csHR为0.22(95%CI: 0.10~0.48),ALESIA研究中的csHR为0.14(95%CI: 0.06~0.30)。值得注意的是,在劳拉替尼组,在 12 个月时CNS进展事件作为首次进展事件的累积发生率 (CIR) 仅为 2.8%,其中所有患者根据要求每 8 周通过脑磁共振成像进行评估,且无论脑转移状态如何,在克唑替尼治疗后或非第一代或第二代ALK TKI治疗中使用劳拉替尼时,其数值均低于 CNS 进展的 CIR。





本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)




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