【9】Lung Cancer综述全面总结,九大靶点一网打尽,晚期NSCLC新型靶向治疗药物快速发展知多少?(上)—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2021-08-10

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非小细胞肺癌(NSCLC)是一种高度异质性的疾病,目前除了常见的EGFR突变和ALK融合,还发现ROS1融合、BRAF V600E突变、NTRK融合、MET异常、EGFR少见突变、RET融合、HER2突变、KRAS G12C突变和NRG1融合具有致癌驱动性,并且研发了相应的新型靶向治疗药物。晚期NSCLC新型靶向治疗药物的快速发展令人鼓舞,为临床带来了许多治疗新选择。本篇综述将对现有数据进行全面总结。

亮点
  1. TKI、单抗、抗体偶联药物(ADC)前景广阔

  2. 靶点包括ROS1、BRAF、NTRK、MET、EGFR少见突变、RET、HER2、KRAS G12C和NRG1,上篇总结前三者

  3. 美国食品药品监督管理局(FDA)已批准药物的靶点包括ROS1、BRAF V600E、NTRK、MET和RET

  4. 正在进行中的Ⅲ期研究包括ROS1、MET、EGFR、RET、HER2和KRAS抑制剂

二代测序(NGS)等技术的出现和应用迅速扩大了我们对驱动基因的理解,与之相伴的是特异性靶向药物的快速研发,这造就了晚期NSCLC新型靶向药物爆炸性发展的局面。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。本篇综述通过PubMed(截至2020年9月30日)和2019~2020美国临床肿瘤学会(ASCO)、欧洲肿瘤内科学会(ESMO)、世界肺癌大会(WCLC)对相关Ⅰ~Ⅲ期研究已发表的文献和报道进行检索,并对综述和汇总/荟萃分析进行补充检索。842项记录被识别,最终筛选出66项符合标准的研究。

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图1. PRISMA(Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses)系统综述和Meta分析优先报告的条目

表1. NSCLC部分可靶向的致癌驱动基因分子异常、发生率和检测方法

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ROS1融合

ROS1是一种与ALK有高度结构同源性的激酶受体,重排可导致ROS1酪氨酸激酶结构域与其他基因融合,进而激活SHP-1/SHP-2、JAK/STAT、PI3K/AKT/MTOR和MAPK/ERK信号通路,最终促进肿瘤细胞存活和增殖。

2种主要类型的抑制剂——ROS1/ALK抑制剂和ROS1/TRK抑制剂,已经在ROS1融合NSCLC患者展开探索。其中,ROS1/ALK抑制剂包括克唑替尼、塞瑞替尼和Lorlatinib。克唑替尼是第一个开展探索的药物,Ⅰ期PROFILE 1001研究和随后的Ⅱ期研究证实了克唑替尼的活性。然而,由于克唑替尼的血脑屏障渗透性较差,大脑成为克唑替尼治疗最常见的复发部位。塞瑞替尼和Lorlatinib是选择性的ROS1/ALK抑制剂,对克唑替尼经治患者和合并脑转移的患者都具有活性。对于包括TKI初治和克唑替尼经治的患者,塞瑞替尼的颅内客观缓解率(ORR)为25%,Lorlatinib为50%~64%。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。目前,克唑替尼是唯一经FDA批准用于治疗ROS1融合NSCLC的ROS1/ALK抑制剂,并且耐受性良好,最常见的3级治疗相关不良事件(TRAE)是低磷血症(15.1%)和中性粒细胞减少症(9.4%),未报告≥4级TRAE。

3个ROS1/TRK抑制剂Entrectinib、Repotrectinib和Taletrectinib也展开探索。Entrectinib是一种高效、ATP竞争性、穿透血脑屏障的TRK抑制剂,最先开展研究,其颅内活性与整体人群活性相似。Repotrectinib和Taletrectinib也可穿透血脑屏障,并对克唑替尼耐药的二次突变包括G2032R具有活性。目前,Entrectinib是唯一经FDA批准用于治疗ROS1融合NSCLC的ROS1/TRK抑制剂,耐受性良好,最常见的严重TRAE是神经系统(3.0%)或心脏(2.2%)疾病。正在进行的Ⅲ期MO41552研究和Ⅱ/Ⅲ期研究(NCT03178552、NCT04395677)将进一步探索Entrectinib和Taletrectinib在晚期NSCLC中的作用。

总体而言,针对ROS1融合的潜力药物包括ROS1/ALK抑制剂——克唑替尼、塞瑞替尼、Lorlatinib,以及ROS1/TRK抑制剂——Entrectinib、Repotrectinib、Taletrectinib。克唑替尼和Entrectinib均获FDA批准,克唑替尼获NMPA批准,治疗ROS1融合NSCLC。





本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)




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