从骨转移肿瘤临床试验中研究终点的演变,发现最佳骨转移治疗药物—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2021-08-12

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不同恶性肿瘤骨转移发生率可到达10%~75%。对于药物治疗骨转移的疗效判断经历了漫长发展,从单一骨骼健康指标最终发展到反映骨骼相关事件(SRE),越来越更注重症状和发病率改善的临床相关综合衡量,强调患者生存的改善。多项临床研究证实,以骨相关事件(SRE)作为恶性肿瘤骨转移治疗的有效性临床终点,RANKL抑制剂地舒单抗(安加维)和传统双磷酸盐相比有效性有显著改善,已经成为国内外指南推荐恶性肿瘤骨转移和多发性骨髓瘤的优选治疗药物。但是地舒单抗的实体肿瘤骨转移和多发性骨髓瘤治疗适应症尚未被医保覆盖,因此也期待这类适应症早日进入医保,为广大骨转移患者带来更好的生活质量和更多生存希望。

临床研究终点发展历程,强调更直接的临床受益证据,如生存率、生活质量、改善肿瘤相关症状

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早在1962年,时任肯尼迪总统签署了Kefauver-Harris修正案,此法案就赋予美国食品药品监督管理局(FDA)要求生产商在药品上市前证明其有效性,并在上市后报告任何严重不良反应。有效性的证据必须建立在由合格专家进行充分和良好控制的临床研究基础上。

为了提供临床获益的证据,不同临床研究常使用不同研究终点。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。肿瘤学研究中,总生存(OS)的改善被认为是临床获益的恰当测量标准。在20世纪70年代,FDA通常基于客观反应率(ORR)批准癌症药物。随着时间推移,无进展生存期(PFS)在肿瘤减小和生长延迟方面具有更大改善,因此被用来支持传统和加速批准。20世纪80年代早期,FDA决定癌症药物的批准应基于更直接的临床受益证据,包括可改善患者生存,改善生活质量,改善身体功能或改善肿瘤相关症状。

骨转移治疗药物的临床终点发展历程,从单一骨骼健康指标到骨骼相关并发症的复合指标及生存指标

肿瘤生长过程中,骨转移肿瘤细胞可持续分泌细胞因子和生长因子,刺激成骨细胞等产生和分泌RANKL。RANKL可结合破骨细胞表面的RANKL受体,导致破骨细胞形成、活化和存活,导致骨质溶解,而溶解的骨质导致骨源性生长因子释放,可进一步促进肿瘤生长,形成恶性循环。对于治疗恶性肿瘤骨转移的药物如何评价,传统的肿瘤治疗终点评价标准似乎不足以有效评估疾病的改善。

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随着骨靶向药物的发展,上世纪80年代首次获批双磷酸盐用于高钙血症的治疗。从1992年开始,氯膦酸,帕米膦酸,唑来膦酸,伊班膦酸等双磷酸盐陆续获批用于治疗与乳腺癌等肿瘤相关骨转移患者。直至2010年,出现了新一代骨靶向药物RANKL单克隆抗体——地舒单抗。

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关于骨转移治疗终点的探索也在不断进行。氯膦酸盐在临床研究中首次提出病态骨骼事件(associated morbid skeletal events )概念。而帕米膦酸临床研究使用总骨并发症(Overall morbidity from skeletal)作为研究终点,包括了非椎骨病理性骨折,椎骨病理性骨折,骨放疗,骨手术和高钙血症。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。唑来膦酸临床研究同样使用病理性骨折,骨放疗,骨手术,脊髓压迫和高钙血症等骨并发症作为研究终点。

随着临床研究和实践的开展,FDA最终在《癌症药物和生物制品批准的临床试验终点指导》中将SRE加入“涉及症状评估的研究终点”,这些事件定义为病理性骨折、骨放射治疗、骨手术和脊髓压迫。界定癌症骨转移药物的获批是基于延迟SRE发生的时间, 这与肿瘤治疗中的评价指标PFS很相似,SRE的发生代表着骨转移病灶的进展,延长SRE发生的时间其实就是延迟了疾病的进展。

地舒单抗对比唑来膦酸治疗多种实体瘤骨转移的3项随机对照Ⅲ期研究显示,地舒单抗和唑来膦酸首次出现SRE的中位时间分别为27.66个月 vs 19.45个月,地舒单抗可以将首次SRE发生风险显著降低17%,绝对获益长达8.21个月。此外,地舒单抗还可以显著延缓病理性骨折、骨手术和/或骨放疗、脊髓压迫和高钙血症等所有SRE的发生时间,在降低首次和后续SRE发生方面均优于唑来膦酸。研究数据证实RANKL抑制剂地舒单抗可切断骨转移发展的恶性循环,在实体瘤骨转移的SRE关键终点上显示出显著优势,成为骨转移优选的治疗药物。





本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)




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