爱肠速递:2021年7月文献汇总—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2021-08-19

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本文精选4篇在7月份发表的结直肠癌领域文献:

抗EGFR单抗联合化疗——不同化疗方案影响患者人群选择



结直肠癌中抗EGFR治疗的分子亚型特异性疗效取决于基础化疗用药[1]

抗EGFR单抗单药可用于治疗化疗耐药的转移性结直肠癌(mCRC)患者,但在一线或二线治疗时通常与奥沙利铂或伊立替康为基础的化疗药物联用。既往研究表明抗EGFR单抗的疗效仅限于RAS或BRAF V600E野生型肿瘤患者亚组,且右半原发性肿瘤患者在化疗中添加抗EGFR治疗没有获益。然而,最近的研究数据提示不能绝对使用该标准,强调了进一步进行患者分层和选择的必要性。

共识分子亚型(CMSs)通过识别四种不同的亚型来捕获结直肠癌的生物学异质性:CMS1具有微卫星不稳定性、强免疫激活和BRAF突变特征;CMS2是一种上皮亚型,具有高染色体不稳定性和显著的WNT和MYC信号激活;CMS3也是一种代谢失调的上皮亚型,富集KRAS突变;CMS4代表一种间充质亚型,具有显著的TGF-β激活和丰富的基质含量。基于既往研究结果,本研究假设抗EGFR单抗的疗效具有CMSs亚型特异性,并且取决于所联合的化疗方案。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。研究从COIN试验中CAPOX/FOLFOX和CAPOX/FOLFOX联合西妥昔单抗治疗组患者,以及PICCOLO试验中伊立替康和伊立替康联合帕尼单抗治疗组的患者中回顾性纳入可获得原发灶组织进行CMS分型检测的RAS和BRAF均野生型患者(图1)。

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图1. 入组情况

两项试验中CMS的分布相似,左右半肿瘤之间无差异(左半:CMS2/3:65%,CMS4:35%;右半:CMS2/3:64%,CMS4:36%;X2=0.077,P=0.78)。当联合伊立替康时:抗EGFR治疗在CMS2/3和CMS4的左半肠癌中均有PFS获益,分别为HR=0.44,95%CI 0.26-0.75,P=0.003和HR=0.12,95%CI 0.04-0.36,P<0.001;在CMS4的右半肠癌中PFS和OS均有获益,分别为HR=0.17,95%CI 0.04-0.71,P=0.02和HR=0.20,95%CI 0.05-0.83,P=0.03(图2、3)。而联合奥沙利铂为基础的化疗组合时,仅限于CMS2/3的左半肠癌有PFS获益(HR=0.57,95%CI 0.36–0.96,P=0.034)(图2)。

因此,抗EGFR治疗的CMS亚型特异性疗效取决于所联合的化疗方案,这为更优化地使用抗EGFR治疗提供CMS亚型特异性治疗策略提供可能性。

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图2. 左半肿瘤抗EGFR治疗的分子亚型特异性疗效

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图3. 右半肿瘤抗EGFR治疗的分子亚型特异性疗效

小编说:尽管既往多项临床研究支持抗EGFR单抗的疗效仅限于左半肿瘤的观点。然而最近更新的荟萃分析[2]表明,抗EGFR治疗可显著改善左右半肠癌的PFS和治疗缓解,因此也是RAS野生型右半肿瘤患者的治疗选择。研究显示[3-4],当联合以伊立替康为基础的化疗方案用于一线治疗时,抗EGFR治疗CMS4肿瘤可带来PFS和OS获益;当抗EGFR单抗联合伊立替康时,CMS4和CMS2肿瘤的疾病控制率较高,分别为76.9%和93.3%[5];CALGB/SWOG 80405研究也未显示CMS4肿瘤在化疗基础上加用贝伐珠单抗或西妥昔单抗存在生存差异[6]。因此右半CMS4肿瘤患者可以考虑抗EGFR治疗。

关于抗EGFR治疗与伊立替康之间协同效应的机制,临床前研究显示伊立替康通过上调EGFR通路从而产生耐药[7-8],这也解释了在伊立替康难治性mCRC中会观察到抗EGFR治疗获益[9]。也可能是西妥昔单抗诱导哺乳动物热休克蛋白27(HSP27)抑制,据报道[10]HSP27通过阻断RAS野生型CRC细胞中的JAK/STAT信号通路也参与伊立替康耐药。

CMS分型:基于NanoString检测(mRNA基因表达谱)更能体现肿瘤内形态学异质性



BRAF V600E突变的转移性结直肠腺癌的肿瘤内形态学和分子特征异质性[11]

与BRAF野生型病例相比,BRAFmt CRC患者即使使用强烈化疗和靶向治疗方案,总生存率仍然较差,且无论其诊断时分期如何。肿瘤异质性可能是临床结局较差的基础,因为不同的亚克隆可能表现出不同的转移抑制和耐药潜力。

本研究对120例BRAF V600E突变(BRAF V600Emt)的连续转移性结直肠腺癌进行形态学异质性评估。对每个标本的两个异质性成分进行组织病理学、免疫组化和分子特征的评价和检测,指标包括:组织学变异、分级、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、错配修复蛋白表达、KRAS/BRAF/NRAS突变、微卫星不稳定性(MSI)状态和共识分子亚型(CMS),以期通过基因表达来描述BRAF mt CRC的形态异质性。

结果显示120例BRAF V600Emt原发性结直肠腺癌中31例(25.8%)呈现形态学异质性。8例可进行分子分析,大多数(62.5%)标本显示出基于NanoString检测(mRNA基因表达谱)的CMS4分型, 有4/8病例观察到与形态学异质性重叠的CMS异质性。而IHC检测(蛋白标志物表达)的CMS分型(图4)将病例4-8分类为CMS1,病例2和3分类为CMS4,病例1分类为CMS2/3。形态学异质性组分之间未观察到CMS异质性(图5)。有5/8病例(62.5%)为微卫星不稳定状态(表1),而IHC检测将所有dMMR肿瘤分类为CMS1,因此病例5、6和7显示出NanoString和IHC检测的CMS分型缺乏一致性,出于本研究的目的,未证明基于IHC检测进行CMS分型是一种适当的技术。最后,免疫浸润方面,仅1/8病例观察到两种形态学分型之间TIL数量存在显著异质性(表1)。

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图4. 基于IHC检测的CMS分型检测指标及阳性/阴性染色示例

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图5. 病例#2、4和6的代表性组织病理学和分子特征

表1. 8例形态学异质性BRAF V600Emt mCRC的组织病理学及分子特征

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因此,尽管免疫浸润的分布在同一肿瘤的形态学异质性区域中相对保守,但是50%的BRAF V600Emt病例发生基因表达谱和CMS的变化,可能导致抗癌治疗反应和临床结局的差异性。需要对形态学和分子异质性进行评估,以改善结直肠癌的分类和量身定制治疗方案,并应纳入病理学报告中。

小编说:该研究发现CMS在形态学异质性的BRAF V600Emt病例中的分布与既往文献中报告的BRAF V600Emt结直肠癌中的分布存在显著差异。Barras及其同事报告[12],绝大多数BRAF mt患者(70%)归类为CMS1,仅少数患者归类为CMS2(2%)、CMS3(5%)和CMS4(17%)。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。而本研究基于NanoString检测的CMS分型将大多数标本标记为CMS4(63%),仅较小部分标记为CMS1(19%)。但是却有4/8例(50%)CMS异质性与形态学异质性重叠,而基于ICH检测的CMS分型则未观察到两种形态学异质性组分之间存在CMS异质性。基于IHC检测将5例MSI CRC归类为CMS1,但是其中仅有2个标本被NanoString检测标记为CMS1,其余均标记为CMS4和CMS3。而CMS4与较差的总生存期和无复发生存期相关,结合NanoString检测的CMS异质性和形态学异质性的重叠,可以推测形态学异质性也可能与较差的临床结局有关。

值得一提的是,基于NanoString检测,8个病例中有7例呈现至少一种以CMS4亚型为特征的组分。而本文开篇的研究[1]提示,基于IHC检测的RAS和BRAF均野生型CMS4 mCRC,不论原发灶左半/右半,均可从伊立替康联合抗EGFR治疗中获益。若如本研究,基于NanoString检测的CMS分型对BRAF V600mt CRC更具预后指导意义的话,基于NanoString检测的CMS4肿瘤是否也从伊立替康联合抗EGFR治疗中获益值得探索。





本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)




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