纳武利尤单抗多瘤种、多线布局,免疫治疗临床实践多重优势尽显—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2021-08-21

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她已经和肺癌搏斗了11年;他是曾经的肝癌患者...7年来,他们在群里为大家传授抗癌经验......“抗癌管家-康爱管家互助群”,是大家共同的抗癌家园。

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作为首个在国内获批上市的PD-1抑制剂,自2018年以来,纳武利尤单抗相继获批非小细胞肺癌、头颈部鳞癌及晚期胃癌三个适应症。2021年也是百时美施贵宝(BMS)免疫肿瘤的“丰收年”,先有美国食品药品监督管理局(FDA)批准纳武利尤单抗成为首个一线胃癌免疫疗法,接着FDA又批准纳武利尤单抗成为首个食管癌术后辅助免疫疗法,后又有2021年6月11日,国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)批准纳武利尤单抗联合CTLA-4抑制剂伊匹木单抗治疗恶性胸膜间皮瘤适应症,成为双免疫联合治疗在国内获批的第一个适应症,标志着国内肿瘤迈入双免疫治疗时代。

当研究数据回归临床实践,为分享肿瘤免疫治疗最新进展,推动规范化的诊疗,探讨国内免疫治疗临床实践现状。【肿瘤资讯】特邀南通大学附属医院刘军教授和中国医学科学院肿瘤医院林琳教授围绕免疫药物在晚期非小细胞肺癌(NSCLC)免疫治疗规范化应用、免疫治疗在早中期肺癌领域等最新进展,特邀中山大学附属第一医院叶升教授和江南大学附属医院茆勇教授围绕胃癌食管癌免疫治疗现状、免疫治疗使用时机、免疫治疗优势人群选择分享了专家观点,并精彩解读了2021 ASCO消化道肿瘤领域重磅免疫治疗研究数据。下文整理了以上几位教授对于免疫治疗的观点与展望,希望给到读者以思考。

刘军 教授
副主任医师,肿瘤学博士,硕士研究生导师

南通大学附属医院肿瘤化疗科
中国医师协会中西医结合分会肿瘤学病专委会青年委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)放射介入治疗专家委员会委员
江苏省医师协会肿瘤化疗与生物治疗分会委员
江苏省免疫学会转化医学专业委员会委员
江苏省肿瘤防治联盟大肠癌专家委员会委员
南通市医学会肿瘤化疗与生物治疗分会常委兼秘书
南通市医学会肿瘤分会委员
南通市抗癌协会理事
南通市抗癌协会肿瘤精准治疗专委会副主任委员
南通市抗癌协会临床肿瘤化疗专委会委员 青委会主任委员

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林琳 教授
博士,副主任医师

中国医学科学院肿瘤医院内科
北京肿瘤防治研究会转化医学分委会常委
北京癌症防治学会肺癌免疫治疗专委会常委
中国医药教育协会化疗专业委员会委员
北京肿瘤学会肺癌专业委员会委员
医促会肿瘤内科分会委员
医促会神经内分泌肿瘤分会青年委员
北京市奖励基金会肺癌青委会委员
《山东医药》审稿专家
《临床药物治疗》青年编委
承担多项国际国内临床研究  

叶升 教授
博士生导师,主任医师

中国肿瘤临床学会(CSCO)理事
CSCO 罕见肿瘤专委会常委
CSCO抗肿瘤药物安全委员会委员
中华医学会肿瘤分会肿瘤内科专委会委员
中国南方肿瘤临床研究协会常务理事
中国肿瘤防治联盟广东省联盟胃癌专委会主委
广东省抗癌协会化疗专委会副主委
广东省健康管理学会肿瘤防治专委会副主委
广州抗癌协会胃癌专委会主委
广州抗癌协会化疗专委会副主委
国际肝胆胰协会中国分会MDT委员

茆勇 教授
博士,主任医师,江南大学博士生导师

江南大学附属医院肿瘤科副主任
江苏省“333”工程培养对象
江苏省第一批医学拔尖人才
江苏省医学青年人才
江苏省六大人才高峰资助对象
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员
中国抗癌协会大肠癌委员会青委
江苏省免疫学会肿瘤免疫专业委员会副主任委员
江苏省免疫学会转化医学专业委员会常委
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗委员会青委
江苏省抗癌协会肿瘤营养专业委员会委员
无锡市医师协会肿瘤学分会会长
无锡市抗癌协会副理事长/秘书长
无锡市有突出贡献中青年专家

免疫药物在晚期NSCLC二线治疗中的规范化应用

刘军教授:在免疫治疗药物获批之前,无驱动基因突变晚期非小细胞肺癌(NSCLC)二线标准治疗方案为多西他赛单药,尽管其疗效并不理想,客观有效率实际上小于10%,生存期也仅有半年左右,但其他单药治疗方案疗效都未超越多西他赛,所以多西他赛单药是晚期二线治疗事实上的“金标准”。多年来,专家学者一直在探索提高二线治疗疗效的新药物、新方法,但进展缓慢。直到全球CheckMate 017/057研究结果公布,才有了实质性的突破。CheckMate 017/057头对头比较了纳武利尤单抗(欧狄沃)与多西他赛二线治疗晚期NSCLC的疗效和安全性,研究结果显示,在总人群中无论是客观缓解率(ORR)还是总生存期(OS),纳武利尤单抗组均显著优于化疗。该研究开启了NSCLC二线免疫治疗的新时代。 抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。从疗效数据看,接受欧狄沃治疗患者的中位缓解持续时间达25.2个月,化疗组仅有8.4个月,约存在三倍差异。长期随访结果显示,欧狄沃将患者的五年生存率提升了5倍左右。另外,生存曲线存在拖尾效应,意味着一部分患者可获得长期生存。此外,为了观察免疫治疗在不同人种中疗效的差异,开展了以中国人群为主的CheckMate 078研究,结果基本上与CheckMate 017/057保持一致。且无论PD-L1表达状态,中国患者均可从欧狄沃治疗中获益,三年的长期生存率达19%。所以欧狄沃单药免疫治疗已经成为晚期NSCLC二线标准治疗方案。

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安全性上,多西他赛组3级以上不良反应发生率为50%~60%,欧狄沃组为10%左右,差异较大。值得注意的是,免疫治疗与化疗不同,化疗药物已在临床应用几十年,积累了丰富经验,临床医生对化疗药物不良反应谱已很熟悉,治疗前有预见性,而且化疗相关不良反应发生时间相对较早,易于发现,基本上1~2个疗程后该出现的不良反应都会出现。免疫治疗虽然其安全性更好,但其不良反应无组织器官特异性,全身各个组织中均可出现,有时症状不典型,容易被忽视。另外部分患者不良反应发生时间较晚,治疗3~4个疗程甚至更长时间后才会出现。所以在整个免疫治疗过程当中都要绷紧弦,以免严重不良反应出现后因未及时处理而导致不良后果发生,这一点应该注意。

经济性上,欧狄沃刚进入中国时,年治疗费用在28万元左右,对很多患者而言是沉重负担。目前基于欧狄沃全新的患者援助项目(PAP)政策,使得年治疗费用已降低至约 11 万一年,降价超75%。首轮自付仅5.5万元,进一步降低了患者尝试免疫治疗的门槛。另外,为了构建多层次的医疗保障体系,我国各地方政府也在积极探索创新支付模式,通过附加地方定制补充医疗保险,和商业健康保险等模式,进一步提高患者对于创新药物的可及性。欧狄沃目前已经被多个城市纳入定制险的报销药品目录,允许带病参保,在患者援助的基础上还可以报销一定比例,比如北京的“京慧保“、上海的“沪惠保”、广州的“穗岁康” 、杭州的“西湖益联保”、南京的“宁惠保”、南通的“全民保“ 等,都可以在自付的比例上根据个人情况再报销50%~70%,这极大地减轻了患者的压力。

目前临床上抗肿瘤免疫药物在肺癌二线的规范化使用上在中国存在现实问题。国内已上市或即将上市的PD-1/PD-L1单抗已多达十余种,基于价格、药物可及性等考虑,临床上医生会进行一定的药物替换,但替换要慎重。尽管不同PD-1/PD-L1单抗的作用机制大同小异,但从临床研究数据来看,实际上差别客观存在。例如,CheckMate 649研究中欧狄沃联合化疗一线治疗晚期胃癌取得了阳性结果,KEYNOTE 062研究却未取得预期结果。所以尽管同样是PD-1单抗,在具体应用场景上还是存在疗效差异的。替换一定要有循证医学的依据。

临床用药应遵循新版《新型抗肿瘤药物临床应用指导原则》的规定。具体操作上,可基于以下原则合理使用。第一,根据中国国家药品监督管理局(NMPA)批准的适应症用药,这当然是最权威的依据。第二,在说明书存在滞后性的情况下,也可考虑依据权威指南或国外已批准的适应症用药。第三,也可在高级别循证医学证据支持下选用。否则不一定能得到想要的效果,还可能使患者的治疗处于冒险的状态,最后人财两空。

2021 AACR、ASCO,免疫治疗在早中期肺癌领域的最新进展

刘军教授:免疫治疗在早中期肺癌领域的新进展也是今年比较火热的话题。国内外在晚期肺癌治疗当中开展了许多关于免疫单药、免疫联合化疗及双免方案的研究,取得了很多的数据。目前公认免疫治疗的时机一定要往前推。因为免疫治疗中起关键杀伤作用的还是机体的免疫细胞。早中期患者本身的免疫功能状况好,更有可能从免疫治疗中获益。最早III期PACIFIC研究在局晚期肺癌中进行了探索,同步放化疗后使用度伐利尤单抗巩固治疗,较安慰剂组,患者的OS明显改善。今年ASCO年会上报道了更新数据,延续了之前的结论,治疗组对比对照组的OS显著延长,47个月 vs 29个月,接近翻倍差异。

免疫治疗从局部晚期再往前移,用于新辅助和辅助治疗疗效是否会更好?2021 AACR大会上,BMS公布了重磅研究CheckMate 816的病理完全缓解(pCR)结果,该研究纳入了IB~IIIA期可手术切除的NSCLC患者,随机分组接受化疗、化疗+欧狄沃新辅助治疗,3个周期后手术,手术后按照需要辅助化疗±放疗,主要研究终点为pCR、无事件生存率(EFS)。结果非常令人振奋,根治性手术切除患者的pCR率,化疗+欧狄沃组 vs 化疗组为30.5% vs 3.2%。此外,化疗+欧狄沃组的主要病理缓解率(MPR)也显著由于优于化疗组,提高至36.9%。CheckMate 816研究是目前国际上首个免疫新辅助治疗获得阳性结果的III期临床研究。

当前早期NSCLC患者的生存期还有很大的提升空间。以IB期为例,5年生存率仅为68%,意味着5年中约有1/3的患者死亡。原有传统治疗模式远远不够,早期患者还需要新的治疗手段来延长其生存期。CheckMate 816研究的主要终点为pCR率,pCR率能否转化为OS获益?一项信迪利单抗术前新辅助治疗的研究结果提示,达到MPR的患者较未达到的患者的无病生存时间(DFS)更长,如果新辅助治疗阶段患者达到pCR或MPR,生存时间会更长。近年来ASCO、AACR会议上关于新辅助治疗的几项探索研究意义重大,数据表明了早期患者在新辅助治疗阶段联合免疫治疗可提高患者的pCR率、MPR率,且MPR率与长期生存相关。目前CheckMate 816研究的OS结果暂未获得,很值得期待。

此外,外科医生比较关心新辅助免疫治疗后是否会增加手术的不良反应,2021 AACR大会公布了CheckMate 816研究患者手术结局,从目前的研究结果来看,与化疗组相比,欧狄沃+化疗新辅助治疗组提高了R0切除率,且没有增加手术后并发症。所以术前新辅助免疫治疗是非常可行的临床方案。

除了新辅助治疗,在早中期肺癌辅助治疗中,Impower 110研究纳入了IB~IIIA期患者,术后接受免疫辅助治疗。结果显示,与安慰剂组相比,免疫治疗组的DFS延长。

以上研究数据明确提示了早中期可手术NSCLC患者围手术期接受免疫治疗,患者可获得更深的肿瘤退缩,更高的R0切除率,也可延长患者的生存期。

临床中哪些患者可考虑选择围手术期免疫治疗?驱动基因阳性的早中期NSCLC患者,目前可接受术后靶向治疗;免疫治疗则在阴性患者中扮演了重要角色。其中复发风险高的患者肯定是优选,如II~IIIA期患者,尤其是IIIA期患者,其5年生存率仅有36%,对这类患者,术前新辅助免疫强化治疗或术后免疫辅助治疗都是值得探索的方向。I期有不良预后因素的患者可能也是围手术期免疫治疗的获益人群,当然这还要后续研究的证实。

从多层面谈欧狄沃免疫治疗在晚期NSCLC二线治疗中的表现

林琳教授:在免疫治疗之前,晚期NSCLC二线标准方案为多西他赛单药治疗。在很长时间内其“金标准”地位未被撼动。但总体来看,二线多西他赛单药化疗的有效率较差,客观缓解率(ORR)仅为8%,且OS获益有限。直到免疫治疗时代,PD-1单抗对比多西他赛在二线治疗中取得了更大OS获益。从全球III期CheckMate 017/057这两项临床研究可看到,欧狄沃免疫单药对比多西他赛,无论在鳞癌/非鳞癌NSCLC中均具有OS获益优势。从5年随访数据来看,无论PD-L1表达状态,欧狄沃将患者5年生存率提升了5倍,免疫单药二线治疗较传统化疗取得了更大的OS获益。CheckMate 078是为了在中国适应症获批开展的验证性试验,重复了CheckMate 017/057的研究结果。从目前随访结果来看,无论PD-L1表达状态,中国患者的3年OS率接近20%。以上多项III期临床研究证实了欧狄沃单药在晚期NSCLC二线治疗中的OS获益,且证据级别非常高,很扎实。此外,CheckMate 078是在中国人群中进行的上市验证研究,更代表了欧狄沃免疫单药二线治疗中国患者的疗效,对临床实践非常具有指导意义。欧狄沃目前是唯一有晚期NSCLC二线适应症的PD-1单抗,疗效非常确定。

安全性方面,免疫治疗与传统化疗、靶向治疗都不同,化疗、靶向治疗都直接作用于肿瘤细胞,免疫治疗是通过调节机体T细胞功能来实现杀伤肿瘤目的。所以免疫治疗相关不良反应(irAE)与传统化疗、靶向治疗有明显差异。整体而言,免疫治疗不良事件的发生率并不是很高,当然2018年欧狄沃刚在国内上市时,可能由于对该药欠缺了解,当时看到了免疫性肺炎、心肌炎、结肠炎等一些严重不良事件发生。但目前积累了3年欧狄沃免疫治疗临床用药经验,且很多医院组建了多学科诊疗(MDT)团队、开通了绿色就医通道,所以现在对irAE的处理较之前会更积极,也更有经验,目前免疫治疗的安全性可控。

经济层面来看,目前欧狄沃还未进入国家医保目录,但得益于其慈善赠药政策,目前年均总费用在11万左右。且从每年的医保谈判看,可能还存在一定的降价空间。此外,在部分地区,地方定制补充医疗保险和商业健康保险等模式增加了患者用药报销比例,整体而言患者的经济负担明显下降。

免疫肿瘤药物在肺癌二线的规范化使用方面,首先,从目前整体医疗环境看,适应症获批对临床指导意义重大,欧狄沃是目前唯一获批晚期NSCLC免疫单药二线治疗适应症的药物。从法律层面来看,选择获批适应症的药物对医生而言具有很好的保护作用。其次,在临床实践中,根据指南推荐用药非常重要。2021年4月肺癌专家组对《CSCO肺癌临床诊疗指南》进行了更新修订,新版指南很快会发布。此外,目前已在国内上市临床可用上的PD-1/PD-L1单抗较多,欧狄沃对患者而言临床可及。

基于以上多个层面来看,欧狄沃在晚期NSCLC二线标准治疗中的地位,目前很难有其他药物撼动。帕博利珠单抗(K药)国内二线治疗适应症未获批,国产PD-1/PD-L1单抗取得了一定研究结果,但目前暂无二线治疗适应症获批。

O+Y协同互补,O+Y短疗程化疗早期快速起效,实现更多患者的生存获益

林琳教授:免疫治疗与化疗药物类似,均经历了从后线到前线、从单药到联合治疗的发展历程。PD-L1高表达(≥50%)的这部分人群会考虑免疫单药治疗。但从真实世界检测报告来看,PD-L1高表达的发生率在22%左右,不到1/4的患者为PD-L1≥50%高表达人群,所以从免疫单药治疗中获益的患者相对来说还是比较少。在如何进一步扩大免疫治疗获益人群方面,开展了很多免疫联合治疗研究探索,如免疫联合化疗、抗血管生成治疗,或双免疫联合治疗。

纳武利尤单抗+伊匹木单抗(欧狄沃+逸沃,O+Y)双免疫联合在机制上具有协同互补效应。欧狄沃在T细胞效应阶段起效,逸沃为CTLA-4单克隆抗体,在启动阶段发挥作用。两者主要在淋巴结和肿瘤微环境当中发生作用,逸沃通过阻断CTLA-4通路,同时降低免疫抑制性Treg细胞功能,增加效应T细胞的数量,而欧狄沃通过阻断PD-1通路,恢复效应T细胞的肿瘤杀伤功能。此外,两者协同可改变肿瘤免疫微环境,使激活的部分T细胞分化为记忆T细胞,从而实现长期免疫应答,可能也是记忆T细胞的存在才导致了免疫治疗的长脱尾效应发生。所以从机制上看,两者有协同互补作用,基于该机制,也确实在CheckMate 227和CheckMat 9LA研究中看到了疗效展现。

这两项临床研究都是在NSCLC中进行的。CheckMate 227研究公布了O+Y 4年随访结果,O+Y双免疫联合治疗较单独化疗一线治疗晚期NSCLC,在PD-L1阳性表达的患者上确实有更好的OS获益。基于这项研究,ESMO和NCCN指南上针对PD-L1阳性表达的晚期NSCLC患者,一线治疗推荐O+Y。

CheckMate 9LA与CheckMate 227相比,是在O+Y基础上联合了2个周期短疗程化疗。从CheckMate 227研究生存曲线看,早期双免疫治疗和化疗存在交叉表现,意味着有一部分患者在免疫治疗早期可能由于超进展会出现更差预后,尽管免疫治疗的优势为后期的长拖尾效应。为了克服早期治疗交叉表现,CheckMate 9LA研究在O+Y基础上联合2个周期短疗程化疗,从生存曲线看,早期OS曲线很快分离,无交叉表现,这体现了双免疫联合短周期化疗确实可以克服免疫治疗初期不获益这部分人群的超进展。基于“chemo-free”概念,不想接受化疗或不能耐受化疗的这部分人群,未来O+Y会给他们提供一线治疗新选择;有更好体力状况的患者,O+Y基础上联合短周期化疗,可能也会取得更好疗效。

近十几年来,胸膜间皮瘤(MPM)的治疗无突破性进展,很长时间内一线治疗都是培美曲塞+铂类,或者培美曲塞+铂类再联合抗血管生成治疗。O+Y双免疫治疗确实给MPM患者带来了生存曙光。但也应该看到,上皮性和非上皮性MPM接受双免治疗结果上还是存在差异,目前O+Y获批了一线治疗非上皮性MPM适应症。O+Y双免治疗确实给MPM患者带来了更大获益,在MPM领域打开了免疫治疗的新大门,意味着中国MPM免疫元年的开启。

晚期胃癌尽早一线使用免疫治疗更具获益优势

叶升教授:胃癌的治疗进展较其他瘤种相对更慢,但得益于免疫治疗的进步,其总体疗效提高。既往胃癌的治疗以化疗为主,后续出现了赫赛汀、抗血管生成药物雷莫芦单抗、阿帕替尼,近几年随着纳武利尤单抗(欧狄沃)、帕博利珠单抗引入国内,丰富了药物选择并提高了整体疗效。

如何确定免疫治疗的使用时机使患者最大获益化?首先,在晚期胃癌三线治疗中,Attraction 02研究3年随访结果显示,无论患者PD-L1表达如何,欧狄沃相较化疗组均可显著延长总生存期(OS),这为三线免疫治疗可使患者获益提供了证据支持。再往前移,近两年热门的CheckMate 649研究已证实欧狄沃+化疗对比化疗在全人群中OS和无进展生存期(PFS)获益显著。基于此研究,FDA已批准欧狄沃联合化疗用于晚期胃癌全人群一线治疗适应症,可见该研究意义重大。2021 ASCO年会公布了CheckMate 649拓展性研究结果,进一步证实了其疗效与安全性。

从个人临床经验来看,晚期胃癌患者接受一线治疗后OS获益具有重要意义,因为不少患者未必有机会在后线接受免疫治疗,所以一线治疗取得长OS获益和生活质量改善可为后续二线、三线更多患者接受治疗带来机会。有研究证实在前期使用免疫治疗可提高后续化疗的疗效,当然这一观点还需进一步证实。免疫治疗在晚期胃癌的一、二、三线布局方面,我更倾向于在一线让使合适的患者尽快用上免疫治疗,CheckMate 649研究也提供了证据支持。

从晚期一线到早期新辅助,欧狄沃在食管癌领域多方位布局

叶升教授:消化肿瘤辅助治疗方面,今年ASCO年会上,CheckMate 577拓展性分析结果公布,再次证实了欧狄沃辅助治疗可为新辅助放化疗后的可手术的食管癌/胃食管交界部癌(EC/GEJC)带来具有临床意义的疗效,为欧狄沃作为新辅助放化疗后的可手术的EC/GEJC的标准辅助治疗提供了依据。这是首个在EC/GEJC中免疫辅助治疗取得阳性结果的重磅III期临床研究。此外,临床治疗非常强调安全性,业界公认免疫治疗相比化疗毒性更小,若免疫辅助治疗在带来实质性生存获益的同时,毒性又比标准化疗方案小,这具有非常大的临床意义。

纳武利尤单抗+伊匹木单抗(欧狄沃+逸沃,O+Y)双免方案在消化道肿瘤晚期治疗上也有研究进展。2021年ASCO上有多项免疫疗法用于一线治疗晚期食管鳞癌(ESCC)的III期研究结果公布。其中,CheckMate 648的数据为首次公布,样本量大(共纳入970例患者),且为全球性研究,同时考虑到中国ESCC高发的因素,纳入了数量可观的中国患者。研究数据很漂亮,值得关注。在PD-L1≥1%的患者中,O+Y双免疫治疗组的中位OS长达13.7个月,ORR达35%。在所有随机人群中,O+Y双免疫治疗组的中位OS达12.8个月。个人认为,部分免疫单药治疗效果欠佳的患者使用双免治疗可能获益,因为O+Y在机制上具有协同互补作用。此外,基于CheckMate 648中O+Y的“无化疗”方案的成果,在消化道肿瘤领域“无化疗”方面值得深入探索。

欧狄沃免疫治疗从后线到一线,带来晚期胃癌疗效突破

茆勇教授:中国是世界胃癌大国,相对而言在欧美国家和地区胃癌是小众瘤种,但全球大宗临床研究基本上还是以欧美为主导,当然现在也入组了很多东亚地区人群。尽管开展了很多胃癌免疫治疗,失败居多,但也给临床带来了一些启示。CheckMate 649和Attraction 02这两项临床研究结果的公布给胃癌免疫治疗带来了很多希望。

目前晚期胃癌一线有化疗方案推荐,二线仍无标准化疗方案推荐。晚期胃癌预后较差,坚持到二线化疗的患者已经很不容易,接受三线治疗的人群更少,但Attraction 02研究纳武利尤单抗(欧狄沃)三线免疫单药治疗为晚期胃癌患者带来了希望,且免疫治疗毒副作用相对少,且耐受性良好。目前无论是FDA,还是CSCO、NCCN、ESMO指南,在胃癌三线治疗上均推荐免疫单药治疗。三线治疗能否免疫联合其他疗法?如联合抗血管生成药物阿帕替尼,目前还缺乏这方面的临床研究证据。但任何一项研究的突破均来自于未被满足的临床需求,所以尽管目前三线推荐免疫单药治疗,但PS评分较好的患者,我认为仍可尝试联合化疗或抗血管生成治疗。因人而异选择治疗方案可能带来比免疫单药更好的效果。

一线治疗方面,CheckMate 649研究已证实欧狄沃+化疗用于晚期胃癌全球人群一线治疗可获益,中国全人群亦如此,且在中国人群中未发生特殊不良反应。基于该研究,欧狄沃+化疗被写入了NCCN、CSCO胃癌诊疗指南,CPS≥5的晚期胃癌/胃食管结合部癌/食管腺癌患者推荐一线使用化疗联合免疫治疗。国内食管腺癌患者很少,该研究对胃癌、贲门癌患者具有很大临床价值。至此,晚期胃癌在一线化疗联合免疫治疗(欧狄沃)方面取得了很大突破,这超越了既往其他PD-1单抗的表现。

在乳腺癌或其他瘤种中,HER2阳性患者并不是免疫治疗的优势人群,联合免疫治疗并未取得很好效果。但在胃癌领域,单纯化疗的有效率在30%~40%,HER2阳性不可切除或转移性胃癌/胃食管交界处腺癌患者一线接受曲妥珠单抗+免疫治疗+化疗,客观缓解率(ORR)达61%,中位无进展生存期(PFS)达8个月,免疫联合靶向治疗取得了疗效突破。

综上,目前在晚期胃癌免疫治疗现状上,一线纳武利尤单抗(欧狄沃)联合化疗一枝独秀,证据来源于CheckMate 649研究;Attraction 02研究证实了接受三线免疫单药治疗较化疗有很大获益优势,且无需进行PD-L1检测,几乎所有人群均可从欧狄沃单药治疗中获益;要加强二线治疗研究探索,三线可尝试在免疫单药基础上其他方案。 抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。晚期胃癌一线、二线联合治疗研究正在探索中,目前证据不是很充分,可参考乳腺癌、肺癌,在胃癌领域尝试免疫联合免疫、抗血管生成治疗,或在此基础上再联合化疗。当然,基于EBV阳性、MSI-H、PD-L1阳性、TMB等疗效预测指标水平再联合可使治疗方案更精准。

Biomarker可助力筛选优势人群,但不是指导临床治疗的绝对依据

茆勇教授:人体的免疫状态不是固化的,呈动态变化过程。尽管寻找免疫治疗Biomarker是目前比较重要的工作,但个人理念是,发现了Biomarker,遵循循证医学证据,可依据Biomarker指导胃癌免疫治疗。但若未发现合适的Biomarker,不能让患者失去免疫治疗机会。因为临床上经常遇到患者的Biomarker均为阴性,但接受免疫治疗后取得了很好效果。这意味着,Biomarker很重要,但它并非指导临床治疗的唯一依据。

在所有瘤种中,胃癌是异质性较高的肿瘤,这也导致了免疫治疗在该领域的进展相对较慢。我们既往开展的很多免疫治疗临床研究用CPS、PD-L1表达水平作为疗效预测指标。指南/专家共识也指出,在胃癌领域EBV阳性患者可能是免疫治疗的优势人群,基础研究也证实了感染EBV确实会影响免疫微环境,接受免疫治疗更有利。此外,TMB、MSI-H、PD-L1表达水平、肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)、循环肿瘤DNA(ctDNA)均可作为评估优势人群的参考。将TIL作为参考依据是,肿瘤组织中若无淋巴细胞存在,则理论上讲免疫治疗无效。PD-1单抗不直接杀伤肿瘤,而是通过活化T细胞杀伤肿瘤细胞,若肿瘤免疫微环境中无T细胞,显然不可能产生免疫治疗效果。另外,还要考虑基因组学,包括染色体的稳定性。

哪类人群是免疫治疗的优势人群?EBV感染、PD-L1高表达、MSI-H、存在TIL、TMB高表达等因素可作为筛选优势人群的参考依据,再结合人体免疫功能状态。遗憾的是,目前没有公认的绝对指标,依据Biomarker指导临床治疗是否可靠?目前准确的回答是,它有一定的临床意义,但不够精确,不作为最终治疗决策的判定标准,一定要给所有胃癌患者一个进行免疫治疗的选择机会。因为临床研究更多考虑的是整体患者获益,但落实到每一个患者身上,存在个体差异。可能患者不是免疫治疗的优势人群,但接受治疗后患者获得了长生存,所以从这个角度来讲要在个体和群体之间做一个选择。当然也要考虑到卫生经济学因素,因为药物由患者自费承担,他们有权用自己的经济收入选择更有效的治疗方式。基于此,如果Biomarker未提示患者是免疫治疗的优势人群,接受免疫治疗也可能获益,仍可考虑选择免疫联合化疗或者后线联合抗血管生成治疗。





本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)




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