【Lancet Oncol】汇总分析揭示HER2低表达乳腺癌的临床和分子特征—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2021-08-24

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抗体偶联药物(ADC药物)的研发为HER2低表达乳腺癌提供了一种新的治疗选择,这是传统的抗HER2治疗所不能覆盖的人群,由此激发了人们探究HER2低中表达乳腺癌的兴趣。近期,Lancet Oncology杂志发表了一项汇总分析,对HER2低表达——即免疫组化(IHC)1+或IHC2+/原位杂交(ISH)阴性——乳腺癌的临床和分子特征进行了分析。意大利的Maria Vittoria Dieci和Federica Miglietta教授发表了随刊述评。

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背景

HER2是一种原癌基因,是对抗HER2靶向治疗具有高反应率的靶点。抗HER2治疗主要针对HER2基因扩增并因此导致HER2蛋白过表达的小部分肿瘤。传统的抗HER2治疗的适应证人群是HER2阳性即HER2免疫组化(IHC3+)或IHC2+/原位杂交(ISH)阳性的患者,HER2低、中表达且无HER2扩增的乳腺癌是被排除在抗HER2治疗之外的。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。抗体-药物偶联物(ADC药物)如trastuzumab deruxtecan(DS-8201)和trastuzumab duocarmazine(SYD985)的出现为HER2低表达在内的乳腺癌患者开辟了新的治疗选择,这类ADC药物不仅对传统定义上的HER2阳性乳腺癌有效,对HER2低至中度水平表达的乳腺癌也有效。这样的结果就对临床病理工作提出了挑战,当前,临床病理主要是致力于检测出HER2过表达(HER2阳性)的肿瘤,即IHC3+或IHC2+/ISH阳性的肿瘤。其他的肿瘤被定义为HER2阴性,其中包括HER2完全阴性(IHC0)与低(IHC1+)或中度表达(IHC2+,且ISH阴性)。

目前的HER2检测流程可以区分出HER2完全阴性与低或中度表达的肿瘤。IHC0与IHC1+虽然不同,但在临床上为了实际需要却经常将这两者合在一起。那么IHC检测到的HER2低表达的肿瘤是否是一些具有明确的肿瘤生物学特征的乳腺癌亚型呢?这些亚型是否与患者对新辅助治疗有不同的反应以及早期乳腺癌患者的生存获益有关?这些问题都悬而未决。回答这些问题对于进一步规划临床试验策略至关重要,包括靶向HER2低表达肿瘤的治疗选择,以及制定更精确的HER2检测诊断流程。

在此项研究中,专家假设HER2低表达的肿瘤(IHC1+或IHC2+/ISH阴性)与完全HER2阴性的肿瘤(HER2 IHC0)具有不同的生物学和临床预后特征。结合4项前瞻性新辅助临床试验(GeparSepto,NCT01583426;GeparOcto,NCT02125344;GeparX,NCT02682693;Gain-2,NCT01690702)中接受新辅助治疗患者的生物学参数,包括激素受体状态、肿瘤增殖、肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL),以及临床相关基因的体细胞和种系突变以探索可能存在的HER2低表达肿瘤患者的其他亚型。

方法

在这项针对个体患者数据的汇总分析中,专家对前述4项研究中2310例HER2基因无扩增的原发性乳腺癌患者展开分析,入组全部患者既往接受过传统或剂量密集型的蒽环类-紫杉类化疗,且无抗HER2治疗史。患者入组前均在中心实验室进行HER2检测。根据美国临床肿瘤学学会/美国病理医师学会的指南,将HER2低阳性状态患者定义为IHC1+或IHC2+/ISH阴性,HER2(0)定义为IHC 0。此外,实验室对患者雌激素受体、孕激素受体、Ki-67和TIL也进行了评估。

先前的研究表明,TP53和PIK3CA的突变是乳腺癌中常见的生物学改变。为了进一步分析,研究采用了GeparSepto试验中556例HER2(0)或HER2低表达肿瘤亚组的二代测序数据。以及GeparOcto试验中549例BRCA1/2种系突变数据以及11个选定的乳腺癌易感基因(ATM、BARD1、TP53、BRIP1、CHEK2、FANCM、NBN、PALB2、RAD50、RAD51C、XRCC2)的种系变异的患者还有GeparOcto试验中TP53野生型患者。

1694例患者(除GeparX外的所有试验)的无病生存和总生存数据可获得,中位随访时间为46.6个月。基于预定义的统计分析计划,本研究主要终点为病理完全缓解(pCR)。次要终点为无病生存(DFS)和总生存(OS)。

结果

2310例患者中,共有1098例(47.5%)为HER2低表达,1212例(52.5%)为HER2(0)。1098例 HER2低表达患者中,703例(64.0%)为激素受体阳性,而1212例HER2(0)患者中有445例(36.7%)(P<0.0001)激素受体阳性。



分子学特征

  • HER2(0)和HER2低表达患者在激素受体状态、增殖率(通过Ki-67测量)和分级方面均存在显著差异。


  • HER2(0)(P=0.028)和HER2低表达(P=0.0031)患者在组织病理学类型和淋巴结状态上存在微小但有统计学意义的差异。


  • 患者年龄作为连续变量存在显著差异。


  • GeparSepto试验中进行二代测序的556例肿瘤中,HER2(0)和HER2低表达患者的PIK3CA突变率(16.3% vs. 24.8%,P=0.018);TP53突变率(44.0% vs. 33.4%,P=0.012)有显著差异。在激素受体阳性患者中,HER2(0)和HER2低表达亚组之间的TP53突变率存在显著差异(38.0% vs 25.0%,P=0.0078),但PIK3CA突变率没有差异(24.0% vs. 29.1%,P=0.29)。在激素受体阴性肿瘤患者中,TP53突变(53.8% vs. 62.0%,P=0.29)和PIK3CA突变(3.8% vs 10.1%,P=0.11)均无显著差异。


  • 存在种系突变数据GeparOcto试验的549例患者中,HER2(0)的患者BRCA1/2或其他乳腺癌易感基因的突变率明显高于HER2低表达状态的患者(26.8% vs. 18.9%,P=0.039);其中的激素受体阴性以及阳性亚组中均观察到类似的结果,未达统计学意义。



治疗反应和预后特征

  • HER2低表达的pCR显著低于HER2(0)(29.2% vs. 39.0%,P=0.0002)。


  • 在激素受体阳性亚组中,HER2低表达的pCR率显著低于HER2(0)(17.5% vs. 23.6%,P=0.024);


  • 激素受体阴性亚组中两者间无差异(50.1% vs. 48.0%,P=0.21)。


  • HER2低表达的3年无病生存期(DFS)明显优于HER2(0)(83.4% vs. 76.1%);分层对数秩检验P=0.0084(图1A);3年OS率:(91.6% vs. 85.8%);分 层 对 数 秩 检 验 P=0.0016(图1B) 。


  • 激素受体阴性亚组中,HER2低表达3年DFS同样优于HER2(0)(84.5% vs. 74.4%),分层对数秩检验P=0.0076(图1E);3年OS率:(90.2% vs. 84.3%),分层对数秩检验P=0.016(图1F);


  • 激素受体阳性亚组中的数据无明显差异,3年DFS率(82.8% vs. 79.3%);分层对数秩检验P=0.39(图1C);3年OS率:(92.3% vs. 88.4%),分层对数秩检验P=0.13(图1D)。

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图1.DFS和OS。A、B:全队列的DFS和OS;C、D:激素受体阳性亚组的DFS和OS;E、F:激素受体阴性亚组的DFS和OS

讨论与结论

研究发现,HER2(0)和HER2低表达是不同的生物学亚型,具有不同的临床病理特征,包括激素受体阳性的差异、在激素受体阳性中pCR率的差异,以及耐药激素受体阴性肿瘤患者的生存差异。故为了充分描述这类新亚型,专家决定使用新术语HER2(IHC0)与HER2低表达(IHC1 + 或IHC2 +/ISH阴性)作为未来国际共识的基础。

在激素受体阳性乳腺癌患者中,HER2低表达的患者数量显著高于HER2(0)。在这类亚型中,与 HER2(0)相比,HER2低表达与III级肿瘤患者的数量更少、Ki-67更低和TP53突变的数量更少。这些侵袭性降低的指标或许可以解释为什么激素受体阳性、HER2低表达亚群新辅助治疗的pCR率低。HER2低表达可能是激素受体阳性乳腺癌中对治疗抵抗的因子。一般而言,pCR对于提高患者生存率具有高度的预后相关性,然而,在该研究中,激素受体阳性亚组中HER2(0)更高的pCR率并没有转化为生存获益。这一发现也在其他生物标志物中观察到,经典的例子就是Ki-67,它是pCR的阳性预测因子,但仍是生存不良的预后因素。在这种情况下高Ki-67水平的肿瘤具有更强的生物学侵袭性,这解释了pCR率高和生存率低的原因。

在新辅助化疗后无pCR的患者中,HER2(0)和HER2低表达患者间的生存差异与新辅助治疗后的治疗理念相关。非pCR的激素受体阴性、HER2低表达乳腺癌患者的预后优于非pCR激素受体阴性、HER2(0)的患者,但需要强调的是,非pCR患者的预后仍然比pCR患者的预后差很多。因此,医学上仍然需要通过针对HER2低表达细胞的靶向治疗来改善该亚组的预后。非pCR的三阴性乳腺癌即激素受体阴性和 HER2(0)的患者预后仍显示较差,对于该亚组的治疗需要拓展其他的新辅助治疗策略。

此外研究发现BRCA1/2和其他乳腺癌易感基因的种系变异率存在差异,表明HER2(0)和HER2低表达肿瘤有不同的遗传背景。比较两个亚组特别是PIK3CA和TP53突变,进一步证实了HER2(0)与HER2低表达是两个不同的肿瘤亚组分型。

长期以来,乳腺癌传统分型一向基于激素受体阳性HER2阴性、HER2阳性和三阴性进行分型。此项研究支持了存在其他临床相关的乳腺癌亚型的观点。如今,这些新的亚型可以通过对激素受体和HER2进行标准化病理评估来区分,尤其是对HER2低表达患者带来新的治疗策略。这项研究给乳腺癌划分了更为复杂的生物学分型,但也将为乳腺癌靶向治疗提供更精准的目标,在改进未来的诊疗策略上提供了坚实的基础。

随刊述评

在Lancet Oncology中,Carsten Denkert及其同事报道了HER2低表达乳腺癌富集了激素受体阳性的肿瘤患者,三阴性患者中富集了HER2(0)的患者,抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。进一步证实了HER2低表达和雌激素受体信号转导之间的生物学关系。然而,尽管有越来越多的证据表明HER2低表达乳腺癌相对于HER2(0)乳腺癌的生物学和分子多样性,但缺乏确凿的证据支持HER2低表达患者在预后方面的特性。

HER2阳性的定义本质上是基于关键性临床试验中HER2对于曲妥珠单抗获益的预测价值。尽管人们普遍认为,包括单克隆抗体在内的传统靶向药物依赖于癌基因成瘾的生物学现象才有效,即靶点的实际生物学作用可能与ADC药物的作用机制不尽数相关,ADC药物通过靶向不一定具有致癌性的生物标志物来发挥其抗肿瘤活性。有趣的是,几种已批准或正在考虑的抗体-药物偶联物或在几种实体瘤中进行研究的活性及有效性仅基于靶标可检测性的假设而不是已证实的靶标致癌性。

尽管在HER2低表达乳腺癌中观察到的抗HER2 ADC药物的显著抗肿瘤活性激发了人们对揭示这类乳腺癌可能的独特临床和生物学特征的兴趣,但这些已经批准或将要批准的药物,并不会因此受到影响。因此,未来研究的一个主要重点应该是如何提高正确检测HER2低表达亚型的能力,使这些患者受益于新的抗HER2 ADC药物。事实上,HER2在乳腺癌中的表达是连续的。因此,尽管过去几十年努力地全面评估HER2阴性肿瘤的不同分类使我们有了今天这样的理解高度,但HER2表达的定义和阈值已经过时,可能并不能帮助合适地筛选出这些新药的理想的目标人群,需要重新考虑对HER2表达的评估。有几种定量评估 HER2表达的技术在识别 HER2低表达患者方面可能优于免疫组织化学或原位杂交,值得进一步研究。





本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)




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