【JAMA oncology】REATC研究10年随访结果揭晓:塞来昔布辅助治疗乳腺癌未能改善DFS—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2021-08-24

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她已经和肺癌搏斗了11年;他是曾经的肝癌患者...7年来,他们在群里为大家传授抗癌经验......“抗癌管家-康爱管家互助群”,是大家共同的抗癌家园。

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慢性炎症和恶性肿瘤的相关性不断被证实,包括环氧化酶2(COX2)抑制剂在内的非甾体抗炎药用于恶性肿瘤的治疗受到越来越多的关注。一些基础研究和动物试验表明COX2抑制剂塞来昔布或许对乳腺癌治疗具有潜在益处。由国际癌症协作组织(ICCG)和德国乳腺疾病小组(GBG)合启动的大型多中心随机对照III期临床REACT研究就探索了塞来昔布用于早期乳腺癌患者术后辅助的疗效和安全性,该研究结果表明相较于安慰剂,乳腺癌患者在常规辅助治疗的基础上长期口服塞来昔布未能改善无病生存期(DFS),总生存时间(OS)等关键数据,该结果发表于近期的JAMA Oncology杂志。


研究背景

越来越多的研究发现了慢性炎症和恶性肿瘤的相关性,长期慢性炎症不仅能促进某些恶性肿瘤的发生,且还能促进恶性肿瘤进展。非甾体抗炎药(NSAIDs)作为拮抗炎性反应的主流药物,能作用于环氧化酶(COX)进而抑制前列腺素的合成,而前列腺素是介导炎症反应的关键分子。除了炎症反应,前列腺素还参与了人体诸多生理活动,比如维持血管完整性以及免疫调节等。目前不少研究均发现NSAIDs类药物可用于恶性肿瘤的预防,譬如阿司匹林能减少遗传性结肠癌发生率,长期低剂量阿司匹林口服还能有效降低罹患肝癌的风险。

COX包括COX1和COX2两种同工酶,前者为结构型,主要存在于血管、胃、肾等组织中,发挥着保护胃肠黏膜、调节血小板聚集等作用,抑制COX1可能造成消化道溃疡。COX2为诱导型,正常组织在大多数时候并不表达COX2,但在特定病理生理条件下许多生长因子和促炎因子均可诱导COX2表达。在乳腺癌组织中可检测到COX2表达,且有文献指出COX2的表达可能是乳腺癌的预后因素之一,在小鼠模型中过表达COX2可促进乳腺癌生长,这些研究表明抑制COX2或许能强化其他治疗乳腺癌药物的疗效。以塞来昔布为代表的COX2抑制剂因为对COX2具有高度选择性,因此消化道溃疡和出血的的风险大大降低。由国际癌症协作组织(ICCG)和德国乳腺疾病小组(GBG)联合启动的大型多中心随机对照III期临床研究就探索了塞来昔布用于早期乳腺癌患者术后辅助治疗的疗效和安全性,长达10年的随访数据近期发表于权威期刊JAMA Oncology杂志,该研究结果表明相较于安慰剂,乳腺癌患者在常规辅助治疗的基础上长期口服塞来昔布未能带来额外的生存获益。

研究方法

REACT(临床研究注册号: NCT02429427) 是一项多中心、双盲、随机对照III期临床试验,研究于2007年1月19日至2012年11月1日期间纳入 2639例女性乳腺癌患者,入组标准包括≥18岁,需诊断为非转移性原发浸润性乳腺癌并完成了乳腺癌根治术,对于性激素(HR)受体阴性的患者需要完成辅助化疗。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。若患者病理提示HER2阳性,病理分期为T1和N1,合并胃肠道和心血管疾病史将被排除入组。患者按照2:1的比例随机分配至塞来昔布组和安慰剂组,前者每日口服塞来昔布400mg,每日1次连续服用2年,后者则口服安慰剂,剂量时间同塞来昔布组。对于HR阳性患者期间可以继续行内分泌治疗。第1年每3个月随访一次,第2年和第3年每6个月随访一次,第3年以后每年随访一次,继续随访7年,共计10年随访时间。研究主要终点为无病生存期(DFS),次要终点包括总生存时间(OS),长期口服塞来昔布的毒性反应,心血管事件死亡率以及二次原发恶性肿瘤发生率等。

结果



入组患者人口统计学及临床特征

研究自2007年1月19日至2012年11月1日期间从英国和德国的160个医疗中心招募了2639名患者,其中1763名分配至塞来昔布治疗组,876名患者分配至安慰剂组。中位总随访时间为74.3个月(IQR 61.4~93.6个月),患者的中位年龄为55.2岁(26.8~86.0岁),69%(1810例)的患者已绝经。大多数患者为HR阳性/HER2阴性(塞来昔布组:1279例[73%];安慰剂组:651例[74%])。塞来昔布组有838例患者(48%),安慰剂组有427例患者(49%)为淋巴结阳性。塞来昔布组有741例患者(42%),安慰剂组有370例患者(42%)肿瘤分级为3级。塞来昔布组有1270名患者为ER阳性,其中有829名(65%)接受了辅助化疗,493例患者为ER阴性,其中490名(99%)接受了化疗。安慰剂组有646名患者为ER阳性,其中有438名(68%)接受了辅助化疗,230例患者为ER阴性,227名(99%)接受了化疗。



塞来昔布未能改善DFS这一主要终点

共有487例(19%)患者报告了DFS事件,其中塞来昔布组DFS事件发生率为18%,5年DFS率为84%,安慰剂组DFS事件发生率为19%,5年DFS率为83%。二者的DFS率无显著统计学差异(HR=0.97;95%CI,0.80~1.17; P=0.75)。此外不同的ER状态也未观察到有所差异(ER阳性患者:HR=0.87;95%CI,0.69~1.10;ER阴性患者:HR = 1.17;95% CI,0.85 ~ 1.60;P = 0.12)。

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图1.DFS数据的Kaplan-Meier曲线图

根据绝经状态(绝经前或围绝经期/绝经后),淋巴结受累情况(0/1~3/4),化疗情况(新辅助治疗/辅助治疗/无辅助治疗)进行亚组分析,也没有观察到塞来昔布和安慰剂组的DFS差异。值得一提的是研究还对患者的COX-2表达水平进行了亚组分析,结果表明COX-2表达高低和DFS无显著相关性。





塞来昔布未能改善OS这一次要终点

研究总共报告了307例死亡病例,塞来昔布组死亡率为12%(203/1763),5年OS率为 90%;安慰剂组死亡率为12%(104/876),5年OS率为91%,次要终点OS两组间未见显著差异(HR 0.97; 95%CI, 0.76~1.22;P=0.78)。

根据ER状态进行亚组分析两组间也未见统计学差异(ER阳性患者:HR 0.85; 95%CI,0.62~1.15;ER阴性患者:HR 1.16;95%CI,0.80~1.69;P=0.17)。





塞来昔布未导致不良反应增加

在两个治疗组中,不良反应发生率都较低,任何不良反应发生率在两组之间未见统计学差异。没有证据表明相较于安慰剂塞来昔布会导致心脏不良事件增加(15% vs. 13%)。也没有证据表明塞来昔布会导致胃肠道不良反应和其他事件(包括心肌梗死、心力衰竭、冠心病、高血压、心律失常、周围血管疾病、中风、或颈动脉疾病等)发生率增加。

讨论

作为一个较大规模的III期随机对照研究,REACT试验未能观察到HER2阴性乳腺癌患者在术后辅助治疗的基础上加入塞来昔布能带来额外来的生存获益。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。同时让人出乎意料的是相较于安慰剂,塞来昔布也没有导致不良反应的发生率增加,包括胃肠道和心脏不良事件。

其他COX2抑制剂用于乳腺癌辅助治疗的临床试验譬如MA.27研究和REMAGUS2研究,塞来昔布也未能表现出显著的生存获益。尽管De Cremoux等人的研究发现对于表达COX-2的肿瘤塞来昔布能带来更高的病理完全缓解率,但总体来说目前绝大部分研究结果表明塞来昔布对乳腺癌预后的影响微乎其微。

长期慢性炎症和肿瘤的相关性毋庸置疑,理论上COX2抑制剂对于恶性肿瘤患者可能带来潜在的生存获益,但在这个越来越依赖真实世界数据的时代,REACT和其他相关研究结果表明一些理论上看似合理的药物并不总是能转化为真正的临床获益。尽管这些研究不能完全排除混杂因素的干扰,但目前为止检验药物疗效和安全性的金标准依然是随机对照临床研究。

越来越多的证据表明,维持炎症的前列腺素会破坏人体对乳腺癌的免疫反应。Zelenay等人的研究发现肿瘤组织中的COX2表达水平和肿瘤相关促炎因子成正相关,和细胞毒性T淋巴细胞浸润呈负相关,因此或许能从NSAIDs治疗获益的群体是有明显炎症浸润的患者。尽管塞来昔布的相关研究未能表现出临床获益,但是这一结果对正在进行的阿司匹林的相关研究没有影响,因为考虑到不同的药物作用机制,期待其他NSAIDs药物的研究数据和更成熟的随访结果揭晓。





本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





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