【2929】JAMA Oncology丨CAVE研究证实西妥昔单抗+Avelumab用于经治RAS wt mCRC可行—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2021-08-26

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对于化疗抵抗的经治RAS野生型(WT)转移性结直肠癌(mCRC)患者,如果一线抗表皮生长因子受体(EGFR)治疗曾经有效,是建议抗EGFR再挑战的。那么这种情况下西妥昔单抗加Avelumab治疗是否能延长总生存期(OS)呢?值得研究。意大利的Erika Martinelli等开展了一项名为CAVE的研究,评估了西妥昔单抗再挑战加Avelumab的疗效和安全性。  

研究简介




研究背景

表皮生长因子受体(EGFR)单克隆抗体联合FOLFIRI或FOLFOX是治疗RAS野生型(WT)转移性结直肠癌(mCRC)的有效选择。既往有研究提示,先前对抗EGFR一线治疗有反应的mCRC患者应用抗EGFR单抗再治疗可能获益。这其中的原理是,西妥昔单抗或帕尼单抗治疗期间,大多数RAS WT癌细胞被杀死,然而,在抗EGFR单抗治疗的过程中,会发生RAS突变癌细胞的遗传选择,这些抗EGFR耐药克隆是疾病进展的原因。对mCRC患者血浆中循环肿瘤DNA(ctDNA)的分析表明,进展后,抗EGFR药物的治疗中断导致RAS突变癌细胞衰退,而RAS WT肿瘤克隆增加,从而可能恢复对西妥昔单抗或帕尼单抗的治疗敏感性。

近年来火热的免疫检查点抑制剂如PD-1单抗或PD-L1单抗,仅对微卫星高度不稳定型(MSI-H)mCRC患者有效。西妥昔单抗作为IgG1单克隆抗体,抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。可增强抗体依赖的细胞毒性(ADCC),而PD-L1单抗Avelumab具有ADCC特性,因此二者联合或有协同作用。

为验证这一假说,意大利的研究者开展了这项前瞻性的多中心Ⅱ期单臂研究,评估西妥昔单抗加Avelumab用于RAS WT mCRC再挑战的疗效和安全性。



研究方法

入组标准:组织学确诊的mCRC成年患者,RAS(NRAS和KRAS,外显子2-3-4)WT,一线化疗+抗EGFR治疗(帕尼单抗或西妥昔单抗)后达到完全缓解(CR)或部分缓解(PR),后来出现获得性耐药,一线治疗失败后又至少接受过二线治疗。从一线治疗使用最后一剂抗EGFR药物开始,必须间隔超过4个月才能入组。

研究对KRAS、NRAS、BRAF和EGFR胞外结构域S492R突变进行了循环肿瘤DNA(ctDNA)分析。

治疗方案:Avelumab 10mg/kg q2w,西妥昔单抗首剂负荷剂量400mg/m2,然后250mg/m2 qw,治疗至疾病进展或出现不可接受的毒性反应。

主要终点为总生存期(OS),次要终点包括无进展生存期(PFS)、总缓解率(ORR)和安全性。



研究结果

从2018年8月至2020年2月,共入组77例患者,其中男性42例,女性35例,中位年龄63岁。

这77例患者中,38例(49%)一线抗EGFR药物用的是西妥昔单抗,39例(51%)用的是帕尼单抗。

一线治疗时,73例(95%)达PR,4例(5%)达CR。52例(68%)患者既往接受过2线治疗,其余25例(68%)为≥3线治疗后进展。

77例患者中,71例(92%)微卫星稳定(MSS),3例(4%)MSI-H,另外3例(4%)微卫星状态不明。

至2020年12月31日数据截止时,中位随访时间19.5个月。结果显示,研究达到了主要终点,意向性治疗(ITT)人群中,中位OS 11.6个月(图1A),中位PFS 3.6个月(图1B)。1例CR,5例PR,ORR为7.8%;44例(57%)疾病稳定(SD),其中28例(36%)SD超过4个月。疾病控制率(DCR)为65%。

77例患者中有67例(87%)在基线时进行了KRAS、NRAS、BRAF 和 EGFR胞外结构域S492R突变的ctDNA分析,其中有48例ctDNA是KRAS/NRAS/BRAF WT,19例有RAS和/或突变,无一例发现有EGFR胞外结构域S492R 突变。针对这些患者所做的计划中的事后分析显示:ctDNA RAS/BRAF WT患者的中位OS为17.3个月,ctDNA突变患者为 10.4 个月(图2A)[风险比(HR),0.49;P =0.02]。RAS/BRAF WT 患者的中位PFS为4.1个月,ctDNA突变患者为3.0个月(HR,0.42;P =0.004;图2B)。RAS/BRAF WT ctDNA患者有3例PR和1例CR,DCR为73%。

71例MSS患者中,中位OS为11.6个月(图1C),中位PFS 3.6个月(图1D),ORR 8.5%。44例MSS且ctDNA RAS/BRAF WT患者中,中位OS 17.3个月(图2C),中位PFS 3.9个月(图2D)。相比之下,MSS且ctDNA突变的19例患者中,中位OS和PFS分别为10.4个月和3.0个月(OS HR,0.50;P=0.03; PFS HR,0.42;P=0.005;图2C、D)。

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图1. OS和PFS结果。A. ITT人群的OS;B. ITT人群的PFS;C. MSS人群的OS;D. MSS人群的PFS

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图2. OS和PFS结果。A. 不同ctDNA RAS/BRAF突变状态人群的OS;B. 不同ctDNA RAS/BRAF突变状态人群的PFS;C. MSS患者中不同ctDNA RAS/BRAF突变人群的OS;D. MSS患者中不同ctDNA RAS/BRAF突变人群的PFS

在44例(有4例仍在接受治疗)基线ctDNA RAS/BRAF WT患者中,30例(68%)在进展时进行了ctDNA分析。30例中20例(66%)证实为RAS/BRAF WT ctDNA,KRAS、NRAS、BRAF或EGFR-胞外结构域S492R突变各有6、0、1和3例。

常见的3 级不良事件(AE)为皮肤斑疹(11例,14%) 和腹泻(3例,4%)。无治疗相关的4级和5级AE发生。

结论与讨论

这项单臂Ⅱ期研究的结果表明,西妥昔单抗加Aavelumab用于RAS WT mCRC人群再挑战有效,且耐受性良好。

总体人群的中位OS 11.6个月,DCR 65%,中位PFS 3.6个月。基线时RAS/BRAF WT ctDNA患者与ctDNA突变患者的中位OS有显著差异(17.3个月vs 10.4个月)。PFS也明显更优。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。值得注意的是,48例RAS/BRAF WT ctDNA患者的中位PFS为4.1个月,PFS大于6个月(范围为6-15个)的患者有20例(41%);而ctDNA突变患者中位PFS为3.0个月,无一例达到6个月。因此治疗前的血浆ctDNA RAS和BRAF突变基线评估可能会选择出可以从治疗中获益的患者。

免疫疗法在mCRC中的活性有限,仅对MSI-H或错配修复缺陷(dMMR)mCRC有效,对MSS患者无效。IMblaze370研究证明,化疗难治的MSS mCRC患者,PD-L1单抗阿替利珠单抗单独使用或与MEK抑制剂cobimetinib联合使用,与标准治疗瑞戈非尼相比,并没有生存优势。CAVE研究也得出了类似的结论,ITT人群(77 例患者)和71例MSS患者中观察到类似的疗效。此外,与 ctDNA突变患者相比,48例RAS/BRAF WT ctDNA 患者和这48例中的44例MSS患者报告了类似差异的临床益处,无论是OS的HR还是PFS的HR,都相近。

值得指出的是,西妥昔单抗加 Avelumab 的耐受性良好,3 级皮疹和腹泻的发生率较低。而标准治疗如瑞戈非尼或TAS-102用于化疗难治的mCRC患者OS和PFS获益都非常有限,但药物诱发的AE发生率更高。此外,CAVE研究中有67%的患者在研究治疗进展后又接受了研究后的治疗,这体现了西妥昔单抗加 Avelumab方案的良好耐受性。

当然,CAVE研究是单臂研究,需要一个随机的临床试验来进一步验证这一结果。研究者目前正在组织一项随机Ⅱ期临床试验,比较西妥昔单抗单独或联合Avelumab作为血浆ctDNA RAS/BRAF WT且MSS患者的再挑战治疗的疗效和安全性。





本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)




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