中外名家汇集,探讨转移性结直肠癌管理五大疑难问题—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2021-08-28

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近几年,结直肠癌(CRC)的研究进展突飞猛进,治疗格局发生了巨大的变革,与此同时,关于转移性结直肠癌(mCRC)的临床管理,也就引申出诸多争议和困惑。有鉴于此,受独立医学教育机构ACE Oncology之邀,肠癌领域中外名家于2021年8月25日举行了一场别开生面的网络研究会,意在通过交流答疑解惑,为mCRC的临床管理提供思路。本次会议邀请到中山大学肿瘤防治中心王峰教授、韩国首尔蔚山大学医学院峨山医学中心Tae Won Kim教授、中山大学附属第六医院邓艳红教授、日本千叶国立癌症中心东院Takayuki Yoshino教授、澳大利亚阿德莱德大学伊丽莎白女王医院Timothy Price教授和德国奥尔登堡西北癌症中心Claus-Henning Köhne教授,从多个角度探讨mCRC管理的常见问题。会议开场首先由Tae Won Kim教授发表主题演讲,介绍mCRC管理的关键性突破点,随后由王峰教授主导,探讨mCRC临床管理的五大疑难问题。

主题演讲



mCRC管理的关键突破:分子学标志物的格局及不断扩大的影响

讲者:Tae Won Kim教授

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Kim教授梳理了转移性结直肠癌(mCRC)的分子生物学标志物及其对治疗决策的影响。指出mCRC是一个异质性的疾病,生物学行为比较复杂,分子生物学标志物的不断发现及新药的不断研发使mCRC的治疗越来越走向精准化和个体化,而个体化治疗策略的实施改善了mCRC患者的预后结局。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。包括RAS、MSI、BRAF、HER2在内的分子标志物以及原发肿瘤的部位(左半、右半)是优化治疗决策的关键因素。新的标志物如NTRK等的发现进一步扩展着mCRC的分子格局。当前,mCRC的个体化治疗已实现了诸多关键性的突破:抗EGFR治疗+化疗被用于RAS野生型特别是左半的RAS野生型mCRC,免疫治疗用于MSI-H mCRC,BRAF抑制剂+抗EGFR治疗用于BRAF V600E突变mCRC,抗HER2治疗用于HER2扩增mCRC,NTRK抑制剂用于NTRK融合突变患者。NGS和液体活检可以进行疗效和耐药性的监测,成为扩展mCRC治疗选择的新工具。

问题探讨



Q1. 对于RAS/BRAF野生型初始不可切除的肝转移CRC患者,应采用何种转化治疗?

解答:邓艳红教授


肝脏是结直肠癌(CRC)最常见的转移部位,局限性的肝转移(CRLM)如果可切除,则有治愈的可能。研究证明,肝转移得到切除的患者生存率明显高于未切除者。而治疗方案的反应率与CRLM切除率显著相关。

邓教授指出,在制定转化治疗策略时,应选择有可能最大化缩瘤的方案以实现肿瘤的可切除。早期肿瘤退缩(ETS)是肿瘤深度缓解(DpR)的预测因素,DpR与总生存(OS)相关。首先,就化疗来讲,转化治疗是选择三药还是两药?邓教授间接对比了两药化疗的BELIFE研究与三药化疗的VOLFI、FOCULM和OLIVA研究的数据,发现以三药化疗为骨架的方案较两药化疗为骨架的方案客观缓解率(ORR)更高,当然目前尚没有研究对三药化疗+西妥昔单抗与两药化疗+西妥昔单抗进行头对头的对比。就上述研究的数值来看,双药化疗+贝伐珠单抗的ORR为61%,三药化疗+贝伐珠单抗为80%,双药化疗+西妥昔单抗为70%,三药化疗+西妥昔单抗为90%。

其次,抗EGFR和抗VEGF靶向治疗又该如何选择?DEEPER研究RAS野生型mCRC患者的一线治疗中,FOLFOXIRI+西妥昔单抗较FOLFOXIRI+贝伐珠单抗治疗的DpR更高,尤其是在左半肠癌。

综上,邓教授认为,对于RAS/BRAF野生型初始不可切除的肝转移患者,三药的FOLFOXIRI基础上加用西妥昔单抗,可以进一步提升转化率并转化为生存获益,当然FOLFOXIRI+贝伐珠单抗也是一个可选的方案。

讨论:

考虑到三药化疗的毒性,那么临床实践中RAS/BRAF野生型CRC患者何种情况下才考虑推荐FOLFOXIRI+抗EGFR转化治疗呢?邓教授指出,在由其领导的FOCULM研究中,入组的患者年龄<70岁、ECOG PS 0或1分,因此在临床实践中,年龄在70岁以下、体力状态好的患者都会考虑三药化疗联合西妥昔单抗。Yoshino教授认为考虑到三药的毒性,大多数情况下他还是倾向于选择双药化疗+抗EGFR治疗,在某些情况下会选择三药化疗+靶向治疗。至于右半RAS野生型mCRC是否可选择三药+抗EGFR治疗,Price教授认为,对于右半的患者,已有清楚的循证证据表明,三药+抗EGFR治疗也有一定的OS获益,但在治疗过程中要注意评估转化的可能性。



Q2. 对于BRAF V600E突变的mCRC患者,应选择何种序贯治疗?

解答:Takayuki Yoshino教授


Yoshino教授指出,BRAF V600E突变mCRC侵袭性强,预后差。目前,该亚型的一线标准治疗方案是双药或三药化疗联合贝伐珠单抗,但疗效较差,且由于其较强的侵袭性,疾病进展后有40%的患者不能接受后续的二线治疗。Ⅲ期BEACON研究中,encorafenib+西妥昔单抗的双靶治疗用于经治患者显示优于标准治疗的疗效,无论是ORR、无进展生存(PFS)还是OS,因此已成为新的二线标准治疗。Ⅱ期ANCHOR研究中,encorafenib+binimetinib+西妥昔单抗在一线治疗中也表现出一定的潜力。目前,正在进行一项Ⅲ期的BREAKWATER研究,评估encorafenib+西妥昔单抗±化疗用于BRAF V600E突变mCRC一线治疗的疗效。对于BRAF V600E突变合并MSI-H的mCRC患者,Yoshino教授建议一线免疫先行,二线再用BEACON研究的方案。

讨论:

encorafenib和binimetinib目前在中国尚不可及,这种情况下应如何选择?Köhne教授认为可以选择两药或三药化疗联合西妥昔单抗。



Q3. mCRC患者应在何时考虑抗EGFR再挑战?

解答:Timothy Price教授


Price教授首先强调了再引入与再挑战的区别:再引入的停药是在疾病进展发生前,因某些原因停用一段时间后再次使用;再挑战的停药是在疾病进展后,在治疗过程中曾经有效后来发生耐药进展而停药换用另一种方案,再次进展后重新启用前线中曾经有效的同一方案,再挑战治疗一定是二线以后的治疗。关于抗EGFR再挑战,既往的研究表明:先前对抗EGFR治疗有反应的患者较无反应的患者更有可能从抗EGFR再挑战治疗中获益;再挑战时仍保持RAS野生的患者较RAS转为突变型的患者获益更多;无西妥昔单抗间期更长的患者获益更多。需要指出的是,对于RAS野生的患者,HER2扩增是抗EGFR治疗耐药的生物标志物。概括来说,在考虑抗EGFR再挑战时,要考虑患者的具体情况和意愿,包括ctDNA确认RAS/BRAF野生、既往对抗EGFR治疗有反应、HER2阴性,还要考虑无抗EGFR治疗的间期,间期越长越好。

讨论:

抗EGFR治疗再挑战时是否会常规进行ctDNA检测?Price教授认为,如果是RAS突变主导型,再挑战时要关注是否要进行抗EGFR治疗。如果无抗EGFR治疗的间隔时间较短,可以考虑使用瑞戈非尼或TAS-102延长间隔再进行抗EGFR再挑战。对于抗EGFR治疗曾经有效且ctDNA确认是RAS/BRAF野生型,可以考虑抗EGFR再挑战。王峰教授指出,RAS状态由野生转化为突变的患者,预后接近于RAS状态初始就是突变的患者;而RAS状态由突变转变为野生的患者,则预后与一直是野生的患者一致。BRAF V600E的动态改变与预后的关系也是如此。邓教授和Kim教授也表示在进行抗EGFR再挑战前会以ctDNA确认RAS和BRAF突变的状态,并在再挑战过程中进行动态评估。



Q4. 症状性MSI-H患者应如何治疗——免疫先行还是化疗先行?

解答:王峰教授


王峰教授旁征博引,指出KEYNOTE-177研究PFS和OS的双改善促使帕博利珠单抗成为MSI-H mCRC患者的标准一线治疗,但帕博利珠单抗有延迟起效的情况,因此PFS和OS曲线在早期有交叉,虽然帕博利珠单抗组的ORR高于化疗组(45.1% vs 33.1%),但该组的疾病进展(PD)率更高,大约有30%的患者PD,而对于症状性的MSI-H患者,快速的疾病控制非常重要。KEYNOTE-177研究的亚组分析显示,ECOG PS 1分没有0分的患者获益显著。因此对于症状性的MSI-H mCRC患者,如果预测帕博利珠单抗可能无效,最佳的治疗选择是什么?是化疗±靶向治疗?双免疫联合治疗?一线化疗±靶向治疗然后二、三线再行免疫治疗?还是联合/序贯化疗±靶向治疗+免疫治疗?王峰教授认为,三药化疗±靶向治疗可能会带来较高的ORR,尤其是对于RAS野生型患者,但因为毒性的问题,这种强化的方案并不适合所有的症状性患者。CheckMate-142研究中,一线双免疫联合治疗的ORR高达69%,而PD率只有13%,但毒性也相应增加。CheckMate-142和CheckMate-164也显示,二线及以后使用免疫治疗仍然可以带来持久的临床获益。因此一线化疗快速控制疾病进展后后线再行免疫治疗也是一个不错的方案。化疗+靶向+免疫治疗的研究仍在进行中。当然如何识别出对帕博利珠单抗有效的患者也是一个重要问题,TMB-H和MSI-H患者是更适宜的人群。王峰教授总结说,对于帕博利珠单抗治疗可能有效的患者,帕博利珠单抗仍是一线首选;对于不太可能从帕博利珠单抗治疗中获益的患者,①化疗±靶向治疗可能是更好的选择,特别是对于RAS/BRAF野生型患者,②免疫联合治疗也可能是不错的选择,③化疗±靶向治疗+免疫治疗尚需额外的证据支持。

讨论:

① 对于PS 2分的MSI-H患者,您会选择怎样的方案?Köhne教授认为PS 2分的患者是KEYNOTE-177研究排除的患者,因此他不会为这类患者选择免疫检查点抑制剂。Yoshino教授则认为帕博利珠单抗可能会对PS 2分的患者效果不错,因此他愿意尝试先用免疫治疗,当然如果患者在应用免疫治疗后疾病进展较快,他会换用常规的化疗方案。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。Price教授的做法是先控制疾病,然后再进行方案的规划。

② 症状性的MSI-H患者是否会考虑免疫联合化疗?Köhne教授认为免疫联合化疗在肠癌尚无证据,但在其他癌种已有不错的结果,因此他愿意尝试这种治疗。

③ BRAF突变合并MSI-H的患者,治疗方案如何选择?一线是帕博利珠单抗还是化疗联合靶向治疗?Price教授认为如果患者体力状态不错,他会考虑化疗。邓艳红教授则选择纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双免疫联合治疗。



Q5. 对于HER2阳性的mCRC患者,最合适的治疗是什么?

解答:Claus-Henning Köhne教授


Köhne 教授指出,HER2扩增可能是抗EGFR单抗治疗耐药的原因,获得性耐药和固有耐药都有可能,但HER2扩增并不意味着对化疗耐药,HER2扩增更常出现于左半肠癌。HERACLES和MyPathway研究证实了抗HER2双靶治疗在HER2阳性患者后线治疗的疗效,DESTINY-CRC01研究则显示了ADC药物DS-8201在HER2阳性经治患者的疗效。因此,HER2检测应纳入mCRC的分子病理检测。

讨论:

① 是否每一位mCRC患者您都会考虑HER2检测?Köhne教授回答他一开始就会对mCRC患者进行HER2检测,以更好地进行治疗选择;也可以在抗EGFR治疗失败之后做,或者只在RAS野生型患者中做HER2检测。Köhne教授说如果条件允许,他会在初始就把RAS和HER2检测都做掉。

② 对于HER2阳性患者,您是否会在一线治疗中使用化疗+抗HER2治疗?Köhne教授的回答是“否”,因为有医保方面的考虑,但从其他瘤种HER2阳性患者的治疗来看,化疗+抗HER2治疗的疗效显然是不错的。

③ HER2阳性患者您是否考虑抗EGFR治疗?Köhne教授认为这尚需要相应的研究证据给出答案。

④ 对于HER2阳性的mCRC,您是否会考虑化疗+曲妥珠单抗+PD-1单抗?Köhne教授和Yoshino教授认为目前尚没有充分的证据这么做,当然其他瘤种如胃癌已有相应的研究证据。

总结陈词

王峰教授总结道:mCRC的治疗要根据分子分型和肿瘤部位进行个体化选择;目前影响mCRC治疗选择的分子标志物包括RAS、BRAF V600E、MMR/MSI-H、HER2和NTRK;对于左半的RAS/BRAF野生且MSS的mCRC患者,首选双药化疗+抗EGFR单抗,但三药化疗也可考虑用于选择性的CRLM患者,以提升缓解深度和潜在的可切除性;基于相应的研究结果,mCRC治疗已增加了2种新选择,分别是encorafenib+西妥昔单抗用于BRAF V600E突变经治患者,以及帕博利珠单抗用于MSI-H患者的一线治疗;NGS和液体活检的出现将帮助治疗决策的制定,比如以ctDNA指导抗EGFR再挑战;HER2是一个可作用的靶点,抗HER2靶向治疗已在经过多线治疗的患者中显示出有希望的活性。





本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)




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