【医诺学院】BRAF+文献月评|第八期 相较于安慰剂/伊匹木单抗,免疫或靶向辅助可提高可切除高复发风险黑色素瘤患者无复发生存率—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2021-08-28

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她已经和肺癌搏斗了11年;他是曾经的肝癌患者...7年来,他们在群里为大家传授抗癌经验......“抗癌管家-康爱管家互助群”,是大家共同的抗癌家园。

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BRAF+最前沿月评项目秉承传递最新医学进展的理念,以专业视角多维度关注领域最新进展。本期精选了皮肤黑色素瘤辅助治疗新选择、MAPK抑制剂在BRAF V600突变的转移性皮肤黑色素瘤中引起的血浆蛋白组学改变以及BRAF V600E状态显著区分甲状腺乳头状癌淋巴结转移的相关死亡风险等内容,特别邀请中山大学附属肿瘤医院李丹丹教授教授为我们带来深入解读。

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李丹丹
副主任医师

中山大学附属肿瘤医院生物治疗中心副主任医师
CSCO黑色素瘤专委会委员
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专委会青委
广东省临床医学学会肿瘤免疫治疗专委会常委
广东省抗癌协会黑色素瘤专委会委员
广东省抗癌协会遗传性肿瘤专委会委员
广东省健康管理学会肿瘤防治专委会常委
广州市珠江科技新星人才
广东省“千百十人才工程”培养对象
广东特支计划千万百工程青年拔尖人才
广东省杰出青年医学人才

1. 皮肤黑色素瘤辅助治疗新选择

2. MAPK抑制剂在BRAF V600突变的转移性皮肤黑色素瘤中引起的血浆蛋白组学改变

3. BRAF V600E状态显著区分甲状腺乳头状癌淋巴结转移的相关死亡风险

4. BRAF V600E突变的转移结直肠腺癌的肿瘤内形态学及转录组学的异质性

5. 系统治疗时代临床Ⅲ期黑色素瘤的辅助放射治疗

1. 皮肤黑色素瘤辅助治疗新选择

研究背景:可切除的III期和IV期黑色素瘤患者有很高的复发风险。由于系统治疗,转移性疾病患者的预后在过去十年中有了显著改善,最近,辅助治疗随着免疫检查点抑制剂和靶向治疗的引入,III期和IV期黑色素瘤术后患者的预后也有了显著改善。

研究方法:   本综述概述了最新的临床试验数据、当前的辅助治疗前景及其在临床实践中的应用,以及早期黑色素瘤治疗的预期未来进展。

研究结果:目前PD-1单抗和BRAF/MEK抑制剂被认为是可切除的III期黑色素瘤的标准治疗方案。对于IIIB期(AJCC v7)黑色素瘤患者,纳武利尤单抗的2年和3年无复发生存(RFS)率分别约为72%和65%,抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。帕博利珠单抗为70%和65.7%,达拉非尼/曲美替尼为68%和60%。对于IIIC期(AJCC v7)黑色素瘤,纳武利尤单抗的2年和3年RFS率分别为60%和53.5%,帕博利珠单抗为60%和54.3%,达拉非尼/曲美替尼为59%和47%。建议对IIIB-IIID期(AJCC v8)黑色素瘤患者进行辅助治疗,也可考虑对IIIA期黑色素瘤患者进行辅助治疗。对于可切除的IV期黑色素瘤患者术后辅助治疗,纳武利尤单抗是唯一获批的药物;然而,最近一项II期临床试验的结果显示,伊匹木单抗联合纳武利尤单抗也有很好的疗效。

研究结论:对可切除的高危黑色素瘤患者的随机研究表明,与安慰剂/伊匹木单抗相比,免疫治疗或靶向治疗可提高RFS率。为了优化这些治疗,需要预后和预测生物标志物,以及减少治疗相关毒性和克服耐药性的策略。

专家点评

黑色素瘤是一类恶性程度极高的肿瘤,对于早期及局部晚期黑色素瘤,手术切除是主要的治疗手段。但Ⅲ-Ⅳ期黑色素瘤复发风险较高,单纯的手术切除往往不够,早期通过以干扰素为主的辅助治疗手段,可以在一定程度延长无复发生存时间,但长期的随访证实干扰素没有显著改善黑色素瘤患者的总生存。随着免疫检查点抑制剂及靶向药物的应用,显著改善了皮肤黑色素瘤的预后。本文从免疫检查点抑制剂单药(伊匹木单抗、纳武利尤单抗、帕博利珠单抗)、免疫联合治疗(纳武利尤单抗联合伊匹木单抗)以及靶向治疗(达拉非尼联合曲美替尼)方面,系统性回顾近年来有关黑色素瘤辅助治疗的大型临床研究,探讨每个临床研究的优势及不足。更重要的是,本文通过现有的临床数据,提出目前对于皮肤黑色素瘤辅助治疗相关热点问题的思考。

首先,对于BRAF V600突变皮肤黑色素瘤患者应如何选择辅助治疗药物?目前尚缺乏头对头的临床研究对比,只能通过现有临床研究提示。对于晚期不可切除或转移性的黑色素瘤患者,BRAFi/MEKi表现出快速缩瘤的效果,而PD-1单抗原发耐药的发生率更高,但应答持续时间更长。另外,PD-1单抗及BRAFi/MEKi(携带BRAF V600突变患者)辅助治疗的复发时间通常在1~2年。因此,针对具有高复发风险的皮肤黑色素瘤患者,是否有必要延长辅助治疗时间,这也是临床值得探索的方向。

其次,患者应积极接受辅助治疗,还是术后通过密切观察,复发时(无法切除的)再接受治疗?免疫检查点抑制剂和靶向治疗均已被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于手术切除后高复发风险黑色素瘤患者的辅助治疗。既往研究曾报道过Nivolumab(NIVO)随访4年、Pembrolizumab随访3.5年,ipilimumab(IPI)随访5年,达拉非尼联合曲美替尼随访5年的无复发生存期结果。在既往报道中,与安慰剂相比,Pembrolizumab、Nivolumab、ipilimumab和达拉非尼联合曲美替尼均显著提高了患者的无复发生存期(RFS)。从总生存期(OS)来看,ipilimumab 10mg/kg与安慰剂相比,显著改善了患者的OS。与ipilimumab相比,Nivolumab并未显著改善OS,两个治疗组的OS率相似(NIVO,78%;IPI,77%)。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。此外,在中期总生存分析中,达拉非尼联合曲美替尼与安慰剂相比,OS有改善,但改善没有超过预先设定的显著阈值。支持术后观察的出发点在于,术后患者并不一定复发,即使辅助治疗仍有部分患者会发生复发,但术后辅助会带来治疗相关毒性及经济负担。而支持术后辅助的观念则认为,术后辅助可以有效延缓复发时间,更重要的是,部分患者在复发后出现疾病快速进展,失去再治疗的机会。今年美国临床肿瘤学会(ASCO)报道了Keynote 054第2部分,即复发后治疗的结果,复发后交叉到PD-1单抗组的患者,3年的PFS率低于第一部分结果(32% vs 63.7%),可能提示III期皮肤黑色素瘤首次术后即选择辅助治疗优于观察等待复发后再治疗,但还需要更多的数据证实。

除此之外,文章还对生物标志物在复发风险评估以及术后辅助药物疗效的预测作用,免疫联合治疗的剂量调整及维持治疗时间,I-II期患者的辅助治疗及新辅助治疗的必要性进行了讨论。

总之,以上临床研究均是基于欧美人群的研究数据,而针对我国的黑色素瘤辅助治疗,除了以上内容之外,还有许多有待探索的问题。例如,除了皮肤型黑色素瘤,我国高发的肢端及黏膜型黑色素瘤,其恶性程度较皮肤型黑色素瘤更高,分子特征以染色体结构变异为主,肿瘤突变负荷(TMB)更低,免疫检查点抑制剂及BRAFi/MEKi辅助治疗的有效性及安全性都缺乏中国人群的大型临床研究数据,因此,进一步完善中国人群术后辅助治疗策略是值得深入探索的方向。





本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)




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