【2938】贝家讲坛中外对话——EVIDENCE用中国人证据说话,凯美纳成为中国NSCLC患者术后辅助治疗首选—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2021-09-04

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非小细胞肺癌(NSCLC)早期患者术后预防复发非常重要,如何减少疾病复发、延长总生存期(OS)是广大肺癌领域研究者及临床医生的努力方向与目标。EVIDENCE研究是非小细胞肺癌(NSCLC)领域首个术后辅助靶向治疗注册临床试验,基于该研究成果,埃克替尼于2021年6月3日经中国国家药品监督管理局(NMPA)批准,Ⅱ~ⅢA期表皮生长因子受体(EGFR)突变NSCLC术后辅助治疗,成为全球首个获批辅助治疗适应证的第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。

为了帮助临床医生更好地理解EVIDENCE研究,更好地进行临床实践,贝达药业特别举办【2021 WING-WIN】线上论坛,针对EGFR TKI辅助治疗的理念、临床实践面临的问题进行多维度探讨。会议特别邀请到广州医科大学附属第一医院的何建行教授、同济大学附属上海市肺科医院的周彩存教授和ADAURA研究主要研究者耶鲁癌症中心的Roy S. Herbst教授共同担任会议主席,邀请广州医科大学附属第一医院梁文华教授在会上报告并参与讨论。贝达药业资深副总裁万江先生、副总裁李盈博士、副总裁史赫娜女士、副总裁季东先生、高级总监左玮先生、战略合作总监兼常务副总经理丁师哲先生也出席了此次会议。

何建行
主任医师、教授、博士生导师、博后合作导师

广州呼吸健康研究院院长

国务院特殊津贴专家

中央保健委员

卫生部有突出贡献中青年专家

南粤百杰

中国十大口碑医师

美国及英国外科学院Fellow(FACS, FRCS)

J Thorac Dis执行主编

Ann Tranl Med主编


于2009年实现了胸腔镜胸部肿瘤手术全范围覆盖;2011年开展自主呼吸麻醉下微创胸外科手术;在国内第一个提出并实现了无管胸外科手术,革命性地将部分胸外科手术进化为日间手术;


聚焦肺癌手术相关的临床、基础与转化研究,主刀包括心肺联合移植、肺移植、肺癌微创手术等各种胸外科手术超过10000 例;


推动和主持多项新冠肺炎临床救治及科研攻关任务,促进疫情国际合作;


在NEJM,Lancet,JAMA,BMJ,Nat Med,NAT Oncol,JCO等国际顶尖期刊发表发表SCI论文280余篇,总影响因子1600+,被引7000余次;主编英文专著8部、中文4部;获发明专利10项、实用新型专利等50项,其中国际发明专利3项;获国家科技进步二等奖1项、省部级科技奖一等奖3项。

周彩存
主任医师,教授,博士生导师

同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科主任
同济大学医学院肿瘤研究所所长
享受国务院特殊津贴

CSCO学会执行委员

CSCO非小细胞肺癌专委会主委

中国医促会胸部肿瘤分会主委

上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专委会主委

国际肺癌联盟(IASLC)教育委员会委员

国际肺癌联盟(IASLC)控烟委员会委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会常委

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会副主任委员

中国医师协会肿瘤分会常委

上海市医师协会肿瘤分会副会长

上海市医学会肿瘤分会副主任委员


擅长肺癌精准治疗、肺癌免疫治疗、肺癌早期诊断、肺癌转化研究。上海市领军人才,上海市重中之重呼吸病学重点学科负责人,获各类科研项目资助近20项,包括国家863计划,国家自然科学基金等。牵头或参与大型临床研究30余项,包括OPTIMAL,BEYOND等。


发表论著200余篇,Lancet Oncology, JCO, Annals of Oncology, JTO, IJC, Cancer等


获得中国抗癌协会科技奖一等奖、华夏医学科技奖一等奖、中华医学科技奖二等奖、上海市抗癌科技奖二等奖、上海市医学科技奖一等奖、重庆市科技进步二等奖等。

Roy S. Herbst
MD, PhD

Associate Cancer Center Director for Translational Research, Yale Cancer Center耶鲁癌症中心转化研究副主任

Interim Director, Yale Center for Immuno-oncology, Yale Cancer Center耶鲁癌症中心耶鲁免疫肿瘤学中心临时主任

Chief of Medical Oncology, Yale Cancer Center耶鲁癌症中心肿瘤科主任

Professor of Medicine (Tenure), Yale University耶鲁大学医学教授(终身制)

Professor of Pharmacology, (secondary) Yale University耶鲁大学药理学教授(中级)

Ensign Professor of Medicine (Medical Oncology)军衔医学教授(医学肿瘤学)

ASCO/AACR Workshop on Methods in Clinical Cancer Research Member, Faculty, 2012-present

ASCO/AACR临床癌症研究方法研讨会,教员,2012年至今

Association of American Physicians Elected Member, 2015-present   美国医师协会当选会员,2015年至今

International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) Co-chair, Annual Targeted Therapies of the Treatment of Lung Cancer Meeting, 2007 -present   国际肺癌研究协会(IASLC)联合主席,肺癌治疗年度靶向治疗会议,2007年至今

Southwest Oncology Group (SWOG)   Group Leader, Developmental Therapeutics, Lung Committee;Vice-Chair, Lung Committee西南肿瘤集团(SWOG)肺部委员会发展治疗学组长;肺委员会副主席

梁文华
副主任医师、副教授、博导/博后合作导师

广州医科大学附属第一医院(国家呼吸医学中心) 胸部肿瘤科

国家优青基金获得者、青年珠江学者、广东杰出青年医学人才

广州呼吸健康研究院院长助理

广东省胸部疾病学会秘书长及免疫治疗专委会主委

广东医学会精准分会副主委

呼吸疾病国家重点实验室肺癌学组副组长、国家呼吸医学中心办公室主任

中国临床肿瘤学会(CSCO)青年委员

NSCLC专委会、肺癌指南专家组成员

Transl Lung Cancer Res副主编 (IF 5.1),J Thorac Dis及Ann Transl Med编委


已发表SCI论文190余篇,30分以上10篇,10分以上31篇,累计总影响因子1500+分,总被引次数27000+,H指数34,其中第一/通讯作者145篇,包括:J Clin Oncol (IF 44.5, 两篇), BMJ (IF 39.9), Lancet Oncol, J Thorac Oncol (IF=13.4), Chest等杂志。多次于ASCO,ESMO,抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。WCLC等重要国际学术会议作大会发言(7次)或壁报展示,ASCO Merit Award获得者(国内首位四大肺癌学术会议获奖全满贯)。


担任BMJ, Lung Cancer等多本SCI杂志审稿人。主持国自然面上/青年、广州市重点专项等。作为PI或sub-PI主持全国多中心临床研究5项。国家科技进步二等奖、中华医学科技奖一等奖完成人之一。获人民网‘国之名医’,CSCO全国35位最具潜力青年肿瘤医师,2020年阿里达摩院青橙奖




启动环节
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启动环节视频

随着生物标志物和EGFR突变的发现与研发,肺癌患者迎来了靶向治疗时代。作为ADAURA研究的主要研究者,Roy S. Herbst教授认为,尽管晚期疾病仍无法治愈,但生存已经获得很大改善。若能够在更前线使用靶向治疗,未来有更大的机会治愈肺癌。对于接受手术的肺癌患者,何建行教授认为,多数应当接受辅助治疗,越来越多临床试验也为EGFR TKI在早期治疗的应用带来更多证据。周彩存教授提到EVIDENCE研究与ADAURA研究是针对早期EGFR突变患者辅助治疗非常重要的两项临床试验,其中EVIDENCE研究成果于2021年7月在《柳叶刀·呼吸医学》(THE LANCET Respiratory Medicine)期刊重磅发表。目前中国肺癌发病率一直快速增长,贝达药业万江先生在致辞中表示,针对EGFR突变阳性NSCLC的辅助靶向治疗,已经通过一些优秀的研究获得巨大成功,其中包括在中国开展的埃克替尼注册临床研究EVIDENCE研究与在美国开展的ADAURA研究。因此,贝达药业特别筹办本期中外对话,邀请国内外著名专家共同讨论这两项在早期肺癌患者术后辅助EGFR靶向治疗的临床研究。同时,万江先生亦祝贺周彩存教授及其团队发表重磅研究成果的同时,也期待埃克替尼尽快纳入国家医保目录,为EGFR突变阳性肺癌患者的术后辅助治疗带来新的方案。





学术环节一



               
丁师哲
主持人

贝达药业战略合作总监兼常务副总经理
圣路易斯大学生物化学、经济学、哲学


梁文华教授讲课视频

EVIDENCE:You proved it!

埃克替尼为早期EGFR突变NSCLC

带来新选择

梁文华教授:早在20年前,研究者已经对术后辅助靶向进行了探索,但因为当时未意识到EGFR突变的存在,未能筛选真正获益于EGFR TKI治疗的患者人群,因此BR19和RADIANT研究结果并不理想。直至2017年,ADJUVANT研究与EVAN研究才证实,EGFR TKI在东亚EGFR突变人群的疗效与安全性。2020年,Roy S. Herbst教授领衔的ADAURA研究获得成功,正式在全球范围开启EGFR TKI辅助治疗新时代。2021年7月17日,《柳叶刀·呼吸医学》(THE LANCET Respiratory Medicine)期刊重磅发表中国首个NSCLC术后辅助治疗领域的注册临床研究——EVIDENCE研究的成果,证实埃克替尼用于EGFR基因敏感突变的NSCLC患者术后辅助治疗的疗效显著优于标准辅助化疗,术后辅助靶向治疗能够显著延长患者无病生存期,且安全性更优。

EVIDENCE研究是一项多中心、随机、开放标签Ⅲ期研究,于2015年启动,对比了在Ⅱ-ⅢA期EGFR突变NSCLC患者辅助治疗中应用埃克替尼与标准辅助化疗方案的疗效与安全性。研究设计时对照组标准化疗方案包含了以培美曲塞为基础的治疗方案。研究的主要研究终点为无病生存期(DFS),次要研究终点为3年与5年DFS率、总生存期(OS)以及安全性。

截至2021年3月31日,研究共计入组322例患者,试验组与对照组基线水平基本一致。研究结果显示,埃克替尼组与标准化疗组mDFS分别为46.95个月和22.11个月(HR = 0.36;95%CI 0.24 ~ 0.55;P < 0.0001)。埃克替尼显著延长DFS,并降低74%的疾病复发和死亡风险。按照临床体征各亚组分析显示,埃克替尼辅助治疗组均优于标准辅助化疗组。两组3年DFS率分别为63.9%和32.5%。安全性分析显示埃克替尼辅助治疗组不良安全事件发生率显著低于标准化疗组,两组3级及以上不良安全事件发生率分别为10.9%和61.2%。虽然截至目前数据尚未成熟,但未来可期。

虽然EVIDENCE研究与ADJUVANT研究采用相似的研究设计,两项研究也证实辅助靶向治疗较标准化疗方案显著改善DFS,但综合分析ADJUVANT研究与EVIDENCE研究,其中EVIDENCE研究中对比标准化疗,埃克替尼组生存曲线直至4年后才与对照组呈现趋同。这显示埃克替尼具有更强的残留抑制效应,能够更好地延缓疾病复发。EVIDENCE研究亚组分析中,埃克替尼在N1患者中的疗效显著优于化疗方案,但ADJUVANT研究中则未能在这类患者中观察到类似现象。

EVIDENCE研究和ADAURA研究均获得成功,且都推动相关适应证获批。但两项临床试验设计完全不同。另外值得注意的是,EVIDENCE研究作为适应证注册临床试验,具有完整可信的随访数据,研究过程中最大限度减少了病例损失,防止人为延长DFS。目前埃克替尼辅助治疗适应证已经获得中国国家药监局批准,并纳入中国治疗指南,埃克替尼为临床医生治疗早期EGFR突变NSCLC患者提供新的治疗选择。




讨论环节一




讨论环节一视频

聚焦EVIDENCE研究——埃克替尼辅助治疗,疗效与安全性优势显著

丁师哲先生:作为中国首个注册性辅助靶向治疗研究,请问何建行教授,您认为EVIDENCE研究有哪些亮点?

何建行教授:在中国有将近一半的肺癌患者具有EGFR突变,临床实践中建议这部分患者在术后使用辅助治疗以巩固疗效,而EVIDENCE研究则为术后辅助靶向治疗提供了强有力的证据支持。期待以后的早期肺癌患者能够获得更为精准的治疗,临床医生也有更多的治疗方案,能够更轻松、更有信心地为患者提供更好的治疗建议。相信埃克替尼辅助治疗适应证获批并被纳入中国指南后,每年超过20万早期肺癌患者能够从EVIDENCE研究所证实的埃克替尼单药治疗方案中获益。

丁师哲先生:感谢何建行教授的解答。众所周知,在EGFR TKI辅助治疗方面,去年已公布ADAURA研究结果,请问周彩存教授,EVIDENCE研究在设计方面与ADAURA研究有哪些差异?

周彩存教授:ADAURA研究和EVIDENCE研究对EGFR TKI在辅助治疗中的应用均非常重要。而分析中可以看到两项临床试验确实存在差异。ADAURA研究是让Ⅰ-ⅢA期接受了辅助化疗的成人患者再接受3年奥希替尼辅助治疗。而EVIDENCE研究则不同,试验组患者并未接受辅助治疗,此其一。EVIDENCE研究纳入的是Ⅱ-ⅢA期患者,并不包括ⅠB期患者,而ADAURA研究则纳入了ⅠB~ⅢA期患者,此其二。相较而言,EVIDENCE研究较ADAURA研究早1至2年,从患者入组至最后随访分析,耗时将近5年时间,数据更为成熟。另外,ADAURA研究为全球多中心临床试验,而EVIDENCE研究则为中国多中心注册研究,此其三。

丁师哲先生:感谢周彩存教授的分享,Roy S. Herbst教授是肺癌领域的全球知名专家,也是ADAURA的主要研究者之一。请问您如何看待EVIDENCE研究及其结果?

Roy S. Herbst教授:EVIDENCE研究中的埃克替尼疗效较之前研究的药物均更优,尤其风险比(HR)数据非常出色,较ADAURA研究更为成熟,但仍需要等待生存结果再给出结论。在尚未达到研究终点的情况下,观察患者复发情况确实发现埃克替尼对脑、肝、骨等转移的预防更具优势。

众所周知,在美国很多临床医生关注术后辅助化疗是否有必要?辅助化疗是否能够切实改善患者生存?在目前尚未获得生存数据的情况下,患者是否应当应用辅助化疗尚无定论,可能仍需更大规模的临床试验来验证。另外,ADAURA研究中多数患者均处于Ⅱ期或ⅢA期,约80%的患者接受了辅助化疗。EVIDENCE研究中的埃克替尼较其他试验使用的EGFR TKI安全性有很大改善,对脑转移与其他部位转移的作用也非常有效。

丁师哲先生:感谢Roy S. Herbst教授,请问何建行教授与周彩存教授,EVIDENCE研究结果对中国EGFR突变NSCLC患者的辅助治疗有何影响?将为这一领域带来哪些改变?

何建行教授:EVIDENCE研究结果非常重要。但目前仅获得DFS改善的证据。若需讨论其影响力,仍需等待几年后生存数据结果。当然,非常期待未来5年,乃至10年后,能够获得非常满意的结果。

周彩存教授:目前已有两款EGFR TKI获批用于早期NSCLC辅助治疗,即埃克替尼与奥希替尼。在临床实践中,辅助治疗阶段如何选择需要慎重考虑。个人而言,更倾向于优先选择埃克替尼。当然,两种药物用于辅助治疗,均非常有效,但仍需考虑药物经济学、安全性等因素。

聚焦辅助治疗——

EGFR TKI成为辅助治疗新标准

丁师哲先生:目前EVIDENCE研究和ADAURA研究均已经全文发表,埃克替尼与奥希替尼均获批辅助治疗适应证。请问周彩存教授,针对完全手术切除的EGFR突变NSCLC,EGFR TKI是否已经成为了辅助治疗的新标准?

周彩存教授:目前,我们有足够的证据支持在接受过手术的EGFR突变NSCLC患者中使用EGFR TKI进行术后辅助治疗。但由于担心化疗的不良反应,如何胃肠道毒性、血液毒性等,中国患者并不太愿意接受辅助化疗,很多患者与患者家属会拒绝辅助化疗建议。但目前已有足够的临床研究证据来支持EGFR TKI在术后辅助治疗的应用,临床也开始着手推广EGFR突变的检测。若患者术后发现确实存在EGFR突变,无论是出于药物经济学还是改善生存的考虑,均会为患者选择埃克替尼或奥希替尼进行辅助靶向治疗。

丁师哲先生:感谢周彩存教授,请问Roy S. Herbst教授,对于完全手术切除的EGFR突变非小细胞肺癌患者来说,您认为辅助化疗是否仍有必要?该问题尚无确切答案,因为涉及医生的治疗决策。

Roy S. Herbst教授:我的回答是否定的,我不太喜欢化疗。针对转移性疾病的治疗,尤其是肺癌,靶向治疗与免疫治疗各方面超越了化疗。在靶向治疗出现之前,早期使用化疗联合免疫治疗治愈了部分肺癌患者,研究数据确实非常好,值得参考,也确实证实化疗对肺癌患者带来了获益,尤其是对于Ⅱ期患者。对于Ⅲ期患者,同样能够带来一定程度的生存改善。但临床为何一直在这一人群中尝试各种靶向治疗方案?

具体到每一位患者,最终选择仍取决于患者本人。对于不想接受化疗的患者,医生必须让患者知晓接受或不接受化疗会带来怎样的结果。从ADAURA研究结果来看,化疗的疗效仍不可忽视,是否进行化疗需要医生与患者共同决策。在美国,也有很多医生并不推荐辅助化疗。我认为仍需要通过临床试验来证实是否需要辅助化疗。尤其对于Ⅱ-Ⅲ期患者,辅助化疗确实可以提高生存率,应谨慎决策。

丁师哲先生:感谢Roy S. Herbst教授的分享。毫无疑问, EGFR TKI辅助治疗已经带来了DFS的获益,各项临床研究获得的积极数据都证实其带来了无病生存水平的改善。那么请问何建行教授,DFS的获益是否有望转化为OS的获益呢?这两者之间的获益是否存在一致性?

何建行教授:目前多数临床数据均指向DFS改善,而非OS改善。但已有研究者将不同靶向治疗方案结合应用。也许联合方案能够获得更好的疗效。

聚焦不同人群——

中西方EGFR TKI辅助治疗不同方案

丁师哲先生:请问Roy S. Herbst教授,目前在美国临床医生和患者对EGFR TKI辅助治疗的接受度如何?能否请您介绍下美国当前真实世界中EGFR TKI辅助治疗的现状?

Roy S. Herbst教授:2020年底,奥希替尼经美国FDA批准用于辅助治疗。无论是我所在的康涅狄格州癌症中心还是各地讨论中,均显示奥希替尼临床应用率非常高。最初,部分美国医生对研究缺乏生存数据有很大抵触。但因为数据显示脑转移与远处转移等转移病灶减少,越来越多的医生开始接受奥希替尼辅助治疗。我认为,是否使用EGFR TKI辅助治疗仍应当由医生与患者共同决策。EGFR TKI并非没有副作用,我在临床实践中确实遇到几例发生间质性肺疾病的患者。但我认为,仍值得冒险尝试。现在,我们可以看到越来越多靶向药物的研究,其中有部分靶向药物具有辅助治疗的潜力。综合来说,虽然没有生存数据,ADAURA研究仍给美国的临床实践带来很大变革。

丁师哲先生:感谢Roy S. Herbst教授,请问何建行教授,能否请您介绍下目前中国EGFR TKI辅助治疗的现状?患者与临床医生是否普遍接受这种治疗选择?您对中美EGFR TKI辅助治疗差异如何看?

何建行教授:多数患者均非常乐意接受EGFR TKI辅助治疗。

丁师哲先生:感谢何建行教授,请问周彩存教授,您对中美EGFR TKI辅助治疗差异如何看?

周彩存教授:在亚洲,尤其是东亚,患者更倾向于选择口服药物。例如,治疗乳腺癌的药物多数是口服药物。多年前,中国外科医生就已经在使用EGFR TKI进行辅助治疗。我认为临床医生非常愿意给患者使用EGFR TKI进行辅助治疗。辅助化疗会带来很多毒性问题,若能够使用EGFR TKI进行辅助治疗,毒性更小,更易管理。相信多数患者更青睐EGFR TKI辅助治疗。当然,虽然EGFR TKI辅助治疗是不错的选择,但仍需要更多的临床数据来支持临床实践。

目前,已经有越来越多的医生开始使用EGFR TKI而非化疗进行辅助治疗,尤其是对于Ⅱ-Ⅲ期、接受了完全切除手术的NSCLC患者。但并不建议给ⅠB期患者使用EGFR TKI进行辅助治疗,因为这类患者多数可以通过手术达到治愈。临床需要考虑药物经济学与毒副反应。因此我们的临床实践并不会给ⅠB期患者使用EGFR TKI进行辅助治疗。而对于Ⅱ-Ⅲ期患者,EGFR TKI辅助治疗需要持续2年,甚至3年。

周彩存教授:众所周知,Roy S. Herbst教授是学界泰斗,在CTONG-1104研究中,吉非替尼改善了DFS,但并未带来OS改善。而在日本进行的IMPACT研究采用了类似的实验设计,相同的研究药物,即吉非替尼用于辅助治疗。但最终IMPACT研究并未取得无进展生存期的改善,您认为是什么原因导致该结果?

Roy S. Herbst教授:因为药物能够让肿瘤细胞停止分裂,同时还具备细胞毒作用。辅助治疗过程中,在病灶较小的情况下,有更多机会根除所有肿瘤细胞。但事实上仍有很多细胞未能被杀死,这部分细胞只是处于休眠状态,会继续生长。这种情况令人担忧,EGFR TKI应用过程中也会有类似情况发生。即使已经停止治疗1年、2年后,残留肿瘤细胞仍会再次生长,这就是为何生存数据如此重要。对于ADAURA研究,DFS风险比为0.17,我认为即使交叉比较,仍能观察到生存获益,因为转移灶得到了控制。

聚焦探索——EGFR TKI新辅助治疗、辅助治疗持续时间仍待研究

丁师哲先生:Roy S. Herbst教授,您去年在Cancer Network上发表的一篇文章中谈到了新辅助治疗,在术前治疗提出了一种更积极主动的治疗方法,如果观察到条件合适的患者肿瘤缩小,可能会做一个更小的手术。您是否可以进一步聊聊新辅助治疗的理念?

Roy S. Herbst教授:目前新辅助治疗的应用在美国较前几年更为普遍,很多肿瘤中心都在探索新辅助治疗。对于新辅助治疗是否能够起效,需要通过观察肿瘤发生了怎样的变化,可以通过治疗前后组织活检来判断治疗是否有效。但仍存在的疑问是新辅助治疗是否真的杀死了肿瘤细胞,还是仅让肿瘤细胞处于休眠状态?新辅助治疗能够缩小肿瘤,尽可能减小切除范围。但这些患者是否能够获得长期获益,甚至达到治愈?达到最佳疗效的同时是否能够减少复发?因此目前关于ADAURA研究尚存在仍未解决的问题,即EGFR TKI应使用多久?这一点非常重要,仍在研究中。既往很多研究在观察病理学完全缓解(pCR)率,我认为这是非常好的评估指标。未来新辅助治疗相关的研究将非常多。

周彩存教授:在中国,我们正在进行针对新辅助治疗的CTONG-1103研究,在ⅢA期患者中分别使用厄洛替尼和吉西他滨联合顺铂两种方案进行新辅助治疗,观察疗效与安全性。研究的主要终点为新辅助治疗的客观缓解率(ORR)。结果显示,ORR并未获得改善,但无进展生存期(PFS)获得改善。我认为,EGFR TKI新辅助治疗并不能改善淋巴结转移的情况,但能够一定程度改善T分期。因此对于驱动基因阴性的患者,并不支持使用EGFR TKI进行新辅助治疗,更倾向于选择化疗。另外CheckMate 816研究显示,免疫新辅助治疗组的pCR率达到24%,显著高于新辅助化疗组,淋巴结转移改善同样显著,因此,我更倾向于选择新辅助治疗,而非EGFR TKI药物。请问Roy S. Herbst教授,您有何看法?

Roy S. Herbst教授:我同样不赞成使用EGFR TKI进行新辅助治疗,免疫治疗非常有效,尤其CheckMate 816研究结果非常有说服力。期待未来在此方案基础上能够建立其他组合。EGFR TKI更适合在辅助治疗中深入探索。

梁文华教授:请问周彩存教授与Roy S. Herbst教授,如何看待EGFR TKI在辅助治疗中的使用时间?从药物经济学、药效学的角度出发,是否应该延长EGFR TKI在辅助治疗中使用的时间?甚至超过2年或3年?

周彩存教授:我认为使用时间越长越好。观察CTONG-1104与EVIDENCE研究的临床试验设计,均设计2年的辅助治疗时间。但临床实践中有部分患者在16个月、18个月时停药。可能是毒性原因或患者个人原因不愿意持续用药。ADAURA研究设计的辅助治疗时间为3年,但患者实际使用时间也是20个月。我认为毒性并非主要因素,可能是因为患者不愿长期服用EGFR TKI。

Roy S. Herbst教授:确实,辅助治疗使用多久需要深入探索。在美国,我们只知道使用3年的疗效优于2年,但使用3年是否比使用4年更有优势?目前并无数据支持。ADAURA研究设计是3年辅助治疗时间,仅使用2年研究结果将可能不理想。很大程度上,EGFR TKI是使用时间更长,疗效更佳。但有部分患者因为治疗相关毒性而停药。在临床实践中,部分三代EGFT TKI毒性超过对照组,因此部分患者停止用药是可以理解的。希望未来,我们能够从ADAURA研究病例的血液样本中获得更多数据,循环肿瘤细胞DNA(ctDNA)检测可以帮助我们理解治疗停止时发生了什么?肿瘤是否会继续增殖?是否会出现耐药?另外,虽然会有更多患者停药,但需要进行后续生存分析。

周彩存教授:您提到ctDNA,目前有很多关于微小残留病变(MRD)的讨论。因为并非所有患者均发生疾病复发、进展,是否可以通过这方面的研究来选择合适的EGFR TKI作为辅助治疗候选药物呢?

Roy S. Herbst教授:我认为,目前为时尚早。当然,未来通过ctDNA选择合适的治疗方案、预防风险是合理可行的。既往乳腺癌多项研究都进行了MRD与ctDNA的检测,未来在肺癌中应用这些方法也是可行的。

聚焦获益——埃克替尼为NSCLC患者带来无化疗辅助治疗方案

丁师哲先生:请问梁文华教授,基于目前的情况,中国肺癌患者该如何选择术后辅助靶向治疗用药?

梁文华教授: EVIDENCE研究为临床提供了无化疗辅助治疗方案的选择。临床实践中,若患者拒绝化疗,可以选择EGFR TKI。因此在我的临床实践中,我会向患者告知所有可选方案,让患者自主选择最优方案。目前中国多数患者会选择无化疗方案,更倾向于使用EGFR TKI。因此若推荐化疗则需要花费更多时间来解释化疗的优势。当然临床实践中更推荐EGFR TKI,因为在意向治疗让人群中,化疗获益非常有限。

丁师哲先生:感谢梁文华教授。基于EVIDENCE研究与ADAURA研究,目前埃克替尼辅助治疗持续时间是2年,而奥希替尼为3年。请问何建行教授,长期用药是否会带来安全性问题?

何建行教授:临床建议若患者无严重的并发症,患者可以持续应用,目前尚无证据决定应当使用多久,也许可以是4年、5年,甚至更久。

梁文华教授:目前所有EGFR TKI中,埃克替尼与奥希替尼均显示出非常好的安全性和耐受性。而之前的演讲中也提到,吉非替尼用于辅助治疗,血液学毒性发生率非常高,且在降低剂量甚至停药后再使用,这一毒性仍会再次出现,患者不得不放弃治疗。临床更倾向于选择毒性更小的药物进行辅助治疗。

周彩存教授:临床实践中,很多患者非常年轻,有日常工作。因此这类患者非常注意皮疹等副作用。因此他们不喜欢服用EGFR TKI,更倾向于选择化疗。这样他们可以正常工作,正常生活。另外有部分患者会关心腹泻发生的情况。多数患者发生腹泻并不严重,但患者无法耐受。所以这是非常棘手的问题。另外,有很多患者携带乙肝、丙肝病毒,肝炎患者在使用EGFR TKI时 需要考虑肝功能障碍发生的可能。而患者确实并不喜欢长时间用药,但临床仍会尽可能让患者延长用药时间,2年或3年。

丁师哲先生:辅助治疗需要用很长的时间,自然也需要考虑药物经济学的问题,能否请周彩存教授从经济学角度谈谈辅助治疗药物的选择?

周彩存教授:目前已经有EGFR TKI纳入医保目录,可以报销。但中国患者EGFR TKI成本高昂。但已经有越来越多患者可以使用EGFR TKI辅助治疗了。但仍有很多问题需要解决,例如EGFR检测费用不能报销。期待未来能够有报销或补偿的可能。

丁师哲先生:对于EGFR TKI辅助治疗长期用药的安全性和经济问题,Roy S. Herbst教授您有补充吗?

Roy S. Herbst教授:我认为EGFR TKI辅助治疗的优势已经在诸多临床试验中获得证实,但也有一定的毒性。临床实践中需要帮助患者渡过难关,恢复日常生活。对于医生来说,毒副反应并不非常严重,但对于患者来说严重影响日常生活,会影响患者治疗信心。对于药物经济学,医疗费用确实持续上涨,但是成本、价值均需要考虑,因此需要更多数据来支持。ADAURA研究设计的奥希替尼辅助治疗方案是3年时间,但尚未有其他更长治疗持续时间的临床试验进行比较,目前确定结论为时尚早。目前研究DFS数据与风险比数据是积极的,但长期看还是希望能够改善患者生存,拯救更多生命。

丁师哲教授:EGFR TKI耐药问题也大家所关注的,如果奥希替尼辅助治疗发生耐药,后续应该如何处理,能否请Roy S. Herbst教授分享下您的经验?

Roy S. Herbst教授:这是临床需要面对的切实问题。临床实践中,面临诸多选择,应如何排兵布阵?是否应该先用最好的药物?还是把最好的药物留到以后?我认为应当先选择最佳方案。当遇到耐药时如何处理?我们需要理解耐药的机制,并了解如何针对性改善耐药。既往我们已经发现了耐药相关突变,T790M、C797S等。针对这些耐药的靶点,已经有靶向C797S的药物在ASCO报道。对于EGFR突变疾病,免疫治疗疗效不够理想。临床实践仍需要最先应用最佳方案,后续还是需要更多研究,个性化针对耐药,进行后续治疗决策。

丁师哲教授:从耐药层面进行思考,埃克替尼作为辅助治疗首选药物是否更具有优势,能否请周彩存教授分享下您的看法?

周彩存教授:个人更推荐首选埃克替尼进行辅助治疗,如果埃克替尼辅助治疗失败还可以选择其他药物,如奥希替尼,奥希替尼失败后会建议患者接受临床试验,或接受化疗。当然未来若ADAURA研究生存数据更新,可能会影响决策。




学术环节二




李盈博士讲课视频

李盈博士:贝达药业整体管线布局——

千里之行,始于足下

李盈博士: 今年第一季度,贝达药业提交了Befotertinib(第三代EGFR-TKI)用于治疗EGFR T790M突变的NSCLC新药上市申请。另外,贝达药业还提交了从Agenus获得授权引进的治疗宫颈癌的PD-1抑制剂Balstilimab的临床试验申请(IND);第二季度,贝达药业提交了恩沙替尼一线治疗ALK突变NSCLC的适应证申请,还提交了Balstilimab联合CTLA-4抗体 Zalifrelimab治疗方案的临床试验申请,尝试PD-1抑制剂与CTLA-4联合应用于宫颈癌和其他实体瘤;第三季度,贝达药业提交VEGF抑制剂Vorolanib用于治疗转移性肾癌的申请;第四季度,贝达药业还将迎来贝伐珠单抗生物类似物MIL60的上市。另外,基于对比恩沙替尼和克唑替尼治疗ALK突变患者全球III期临床研究成果,贝达药业还将在美国提交恩沙替尼一线治疗ALK突变NSCLC的适应证申请。

目前,贝达药业已经建立完整的产品管线助力临床肿瘤治疗,也为潜在的治疗方案带来多种选择。




讨论环节二




讨论环节二视频

合作创新——

新药研发助力肺癌治疗开启新篇章

丁师哲先生: 当前全球范围内肺癌创新药物不断出现,创新药物的研发和临床试验的开展对于肺癌的治疗发展起到了怎样的作用?

Roy S. Herbst教授:首先,临床试验至关重要。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。无论是靶向治疗与免疫治疗,均已经获得大量临床研究数据。其次,医生、企业的合作,通力合作能够推进研发进展。第三,既往多项研究涉及多条通路,例如吸烟患者会有KRAS突变,而非EGFR突变,需要考虑联合用药。如何获得可行的组合方案,无论是联合靶向治疗、免疫治疗,抑或是联合化疗,若随机匹配将很难获得成功,研究很难取得进展。在美国,研究机构同样与很多企业开展合作。通过合作、创新,自1990年至今,肺癌的治疗已经发生了翻天覆地的变化。

丁师哲先生:作为一个从事BD业务发展的人,有几个我们一直关注的术语,就是“first in class”或“best in class”。若要开发更好的药物,以贝达药业为代表的中国创新药企,未来如何才能研发出更好的“first in class”或“best in class”药物?

周彩存教授:这个问题并不容易回答。我国需要达成更优效的生产制造企业和研究所之间的合作,需要做大量的转化医学研究。无论是候选药物的发现还是联合治疗的组合以及联合治疗在哪些人群能获益,都需要转化医学研究。针对免疫治疗,目前我国已经有数种PD-1/L1抑制剂产品,也已有多种联合方案获批或正在试验中。在研究设计中,就需要审慎考虑,用更好的研究设计验证药物的疗效。对于KRAS抑制剂,应尽快推进临床试验,当然药品研发还需要考虑多方面的因素。另外对于SHP2、KRAS等靶点的药物,需要基于动物模型进行临床前研究,再推进到I期临床试验中,需要国内、国外更多合作。

丁师哲先生:目前中国药企和国际药企的合作、中外肺癌领域专家间的交流愈加丰富,请问何建行教授,觉得这样对于中国肺癌的诊疗发展有怎样的帮助?

何建行教授:中国的肺癌患者数量众多,创新药物对于肺癌的治疗非常重要。不同公司的不同产品间疗效差异巨大,临床医生也希望企业能够做出更多创新产品针对不同患者人群进行更为精准、有效的治疗。企业创新力对创新药物研发具有重要意义。

丁师哲先生:随着中国生物制药产业的发展,中国创新药正在发展和壮大。很多企业都有了自己的原研产品,已经有很多国产新药都实现了在国外市场的上市,贝达药业以恩沙替尼为代表的创新药也走出了中国国门在美国申请上市,各位专家如何看待国产创新药在美国或欧洲等其他国家申请上市?

Roy S. Herbst教授:创新对全世界都很重要。对各种类型的肺癌治疗方法、进展机制、耐药机制的探索均非常棘手。作为医生,我参与过多项临床试验,包括临床试验的设计。但目前尚未找到针对EGFR TKI耐药的药物,也尚未找到针对免疫治疗耐药的药物。目前临床试验设计过程中最困难的是找到候选活性药物。期待像贝达这样拥有科研基础和创新能力的公司能够尽早将药物、技术向临床早期研究推进。证实安全性后尽快推进更大规模研究。

何建行教授:不同国家,不同情况。目前贝达药业的产品线已经很齐全,但对于KRAS,TP53等研究较少的靶点还需进一步深入研究。这同样是肺癌治疗领域亟待探索的部分。

周彩存教授:中国药企的发展迅速,但同质化非常严重,常发生扎堆研究。目前第四代EGFR TKI、SHP2靶向药物、KRAS抑制剂等领域候选药物非常多,会形成恶性竞争。企业若想存活,一定要“make difference”,真正从源头开始创新。

目前仍有很多问题亟待解答,希望企业能够结合临床实际出发与国内医疗中心通力合作,共同探索。而对于走出国门,走向国际市场,中国创新药企可以寻求企业合作,共同发展,走向世界。




本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





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