【爱肠学院 热点解读】BRAF突变型mCRC靶向治疗之路—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2021-09-04

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转移性结直肠癌(mCRC)中约有8%~12%的患者检测到BRAF突变,其中最常见的是BRAFV600E突变,与预后不良密切相关。靶向治疗的发展和BEACON CRC研究的成功,使得BRAF突变型mCRC成为一个独立分子亚型,近年来越来越多的研究证实BRAF突变在CRC发生发展中的意义。本期爱肠学院特邀福建省肿瘤医院林榕波教授细述BRAF突变mCRC靶向治疗发展之路。

林榕波
主任医师

福建省肿瘤医院肿瘤内科主任医师
CSCO胃癌专家委员会委员;CSCO胃癌诊疗指南执笔人
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会委员
中国抗癌协会中西医整合肿瘤专委会委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会常委
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青委会主任委员
福建省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会青年委员会副主任委员
全国肿瘤姑息治疗与人文关怀专委会常委
福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员

北京癌症防治学会安宁疗护工作委员会癌痛诊疗专委会常委

ASCO & ESMO会员

2012-2015年援博茨瓦纳公主玛丽娜医院

BRAF突变型mCRC治疗困局

结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤之一[1],其中有丝分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路在CRC发生、发展过程中发挥重要作用,而BRAF基因编码的丝/苏氨酸激酶正是该通路最为关键的转导因子[2]。BRAF参与调控细胞内的多种生物学事件,黑色素瘤、甲状腺癌、结直肠癌和肺癌等多种肿瘤中均携带BRAF的激活突变[3-7]。

根据活化机制的不同,BRAF突变体可以分为三类,不同突变体对于抑制剂的敏感性不同。BRAFⅠ类突变(BRAF V600 D/E/K/R/M 突变),可以强烈激活BRAF激酶活性,抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。组成性活化MARK通路,且不依赖于RAS作为单体发出信号,对BRAF和MEK抑制剂敏感;BRAF Ⅱ 类突变 ( K601、L597、G464 和 G469等),中-强活化激酶活性,作为 RAS 非依赖性二聚体激活下游通路,且对BARF抑制剂维莫非尼耐受;BRAF Ⅲ 类突变(G466、N581、D594 和 D596等),激酶活性低或缺乏激酶活性,这类突变体依赖RAS并且对依赖ERK反馈的RAS敏感,通过增强其与RAS的结合激活ERK ,并需要分子共存机制使肿瘤中的RAS活化才能起作用[8]。

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图1. 不同BRAF突变类别背景下的MAPK信号

BRAFV600E突变是mCRC中最常见的突变类型,约占全部BRAF突变患者的90%。BRAFV600E突变mCRC患者预后不良,对标准治疗反应率低,中位OS仅为11个月[9-12],TRIBE研究亚组结果显示三药(FOLFOXIRI)联合贝伐珠单抗可以为BRAFV600E突变mCRC患者带来有限的生存获益[13],在当时无其他药物可选的情况下,国际指南建议对此类患者进行双药或三药化疗+/- 抗VEGF治疗[14-15]。然而,来自Journal of Clinical Oncology一篇个体患者数据(IPD)的荟萃分析显示[16],三药+贝伐珠单抗对比两药+贝伐珠单抗,并没有改善BRAF突变患者的OS(HR=1.11,95%CI 0.75-1.73),因此迫切需要新的治疗方法以提高该类患者的治疗效果。

BRAFV600E突变mCRC靶向治疗的曙光

随着精准医学的发展,靶向药物在BRAFV600E突变的肿瘤中逐步发展,BRAF抑制剂维莫非尼单药治疗BRAFV600E突变黑色素瘤ORR可达78%[17],打开了BRAFV600E突变靶向治疗的大门。然而,与黑色素瘤不同的是,维莫非尼治疗BRAFV600E突变的mCRC的一项II期研究显示了令人失望的结果,有效率仅约5%[18]。由于BRAF突变的CRC中存在EGFR信号通路的负反馈性激活,下游BRAF抑制后会激活CRAF旁路,导致细胞持续增殖,因此单用BRAF抑制剂是无效的,反馈激活需要通过靶向MAPK途径中的多个靶点来克服。

EGFR通路被证实是晚期结直肠癌驱动基因的信号通路,而BRAF抑制后会导致适应性的EGFR途径信号增强,因此同时阻断BRAF以及上游的EGFR通路或许可以提高疗效。研究显示BRAF和EGFR抑制联合的确可增强抗肿瘤活性[19-21],与抗EGFR单抗联合伊立替康治疗KRAS野生型mCRC的获益近似[22]。二线SWOG S1406研究进一步证实了靶向联合策略的可行性[23],伊立替康联合西妥昔单抗基础上加用维莫非尼(VIC方案)能显著改善BRAFV600E突变mCRC患者的PFS,这一结果证实虽然BRAF或EGFR抑制剂单独使用治疗活性很小,但两者联合可以扩大临床获益。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。基于SWOG S1406研究结果,自2019年以来,VIC方案被CSCO指南推荐用于BRAFV600E突变肠癌患者二线治疗(Ⅲ级推荐,2B类证据),然而此方案最大缺陷为未能延长总生存时间,而且毒性更多,限制了临床使用。除靶向BRAF的药物以外,还有一类小分子药物可特异性阻断MAPK通路中BARF的下游底物MEK。虽然这类药物不直接靶向BRAF,但是BRAFV600E突变可以预测对MEK抑制剂的敏感性[24]。BEACON CRC研究[25]显示,西妥昔单抗和BRAF抑制剂(康奈非尼)再联合MEK抑制剂(比美替尼)治疗BRAFV600E突变经治mCRC较标准治疗显著改善OS。基于BEACON CRC研究结果,2021年CSCO指南新增BRAF抑制剂+西妥昔单抗±MEK抑制剂作为BRAFV600E突变mCRC患者的二线治疗选择[26]。

随后开展的ANCHOR CRC是一项开放标签、单臂、两阶段设计Ⅱ期研究,探讨BEACON方案在BRAFV600E突变mCRC一线治疗中的作用。患者入组后接受BRAF抑制剂(康奈非尼)+ MEK抑制剂(比美替尼)+西妥昔单抗三靶联合方案治疗。主要终点是基于当地审查确认的客观缓解率(cORR);次要终点包括疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和安全性[27]。

研究纳入95例BRAFV600E突变的mCRC患者。第1阶段入组41例患者,确认的ORR为50%,中位PFS为4.9个月。达到预设的最小的确认ORR,允许第2阶段继续入组患者。今年WCGIC大会上报道了第1阶段和第2阶段合并的结果。研究达到主要终点,研究者评估的cORR为47.8%(95%CI 37.3-58.5),DCR为88%(见表1)。中位PFS为5.8个月(95%CI 4.6-6.4),中位OS为17.2个月(95%CI 14.1-21.1)(见图2)。仅28.4%的患者发生死亡事件,69.5%的患者发生3级或以上不良事件(AE),发生率大于5%的AE包括贫血(10.5%)、腹泻(9.5%)、恶心(8.4%)、肠梗阻(6.3%)和急性肾损伤(5.3%)。未观察到新的安全性事件。





本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)




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