携带非BRCA1/2致病基因改变的乳腺癌的管理—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2021-09-07

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Robson教授在Journal of Clinical Oncology杂志上以一份病例为线索,详细梳理了非BRCA1/2致病基因改变的乳腺癌的管理及相关支持文献,有理有据,翔实细致。【肿瘤资讯】将其整理成文,供各位同行参考。


病情介绍

47岁女性,未绝经,乳腺肿块1.2厘米,家族中姑母诊断为绝经后雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌,奶奶诊断为卵巢癌。超声引导穿刺活检示中分化浸润性导管癌,免疫组化ER 99%,PR 55%,HER2+1。胚系突变检测发现ATM致病变异(PV),c.538C>T(p.Gln180TER)。接下来拟讨论局部治疗是行乳腺保留还是双侧乳腺切除术。

诊疗挑战

2013年美国允许对癌症易感性的胚系改变进行检测,大规模测序的快速发展降低了检测成本,多基因检测迅速成为评估遗传风险的标准方法,并发现了除BRCA1/2以外的许多胚系改变。二份报告显示约8%女性乳腺癌患者携带PV,BRCA1和BRCA2改变最常见,2.7%为CHEK2、ATM和PALB2的PV,另有许多其他基因改变。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。这些发现给临床提出新的问题:非BRCA PV女性乳腺癌患者的治疗显然不能等同于BRCA PV患者;对于这些患者家族中未发病女性缺少明确建议,因为这些PV与BRCA1、BRCA2、PTEN和TP53的高外显PV不同,为中度外显,发病风险2-5倍;某些基因(如NBN)是否与乳腺癌相关还存在争议;许多基因的确切致病风险很难明确,如何有效监测也不明确,NCCN经验性推荐以20%发病风险作为阈值。总之携带中度外显基因PV患者和未发病者的最恰当的管理方式并不明确。

文献汇总

女性乳腺癌患者胚系PV非常普遍。Huang等人对癌症基因组图谱研究中招募的1076例患者的胚系数据进行分析,PV占9.9%,但研究中的致病性定义为对基因功能有影响,而功能显著改变的PV并不完全支持该基因导致癌症易感性的结论。研究表明,人类携带250-300个基因功能缺失改变,其中多数与个体疾病无关。癌症遗传学家已就乳腺癌的高外显基因达成共识,即5倍相对风险(BRCA1、BRCA2、TP53、PTEN和CDH1),导致常染色体显性癌症综合征,发病风险可通过谱系分析评估。最近才鉴定的PALB2,发病风险4~8倍(80岁时平均乳腺癌风险53%),因此认为PALB2是高外显基因。

全基因组研究确定的常见变异(单核苷酸多态性[SNP])单独增加乳腺癌发病的风险较小,但统计学显示与乳腺癌发病相关,实践中不应使用单个常见变异预测乳腺癌风险,尽管与多基因风险评分(PRSs)有很强相关性,目前PRSs已纳入商业检测,但其临床用途尚不清楚。

高外显基因和普通SNP间存在一组中等外显基因,小于1%的普通人群携带这些基因PV但其乳腺癌风险增加2~5倍。由于中等外显,这些基因PV不能通过谱系分析确定,因其通常不会导致可识别的孟德尔遗传模式。这些基因是较强的乳腺癌风险因素,通过与其他因素相互作用促进乳腺癌的发生,如家族史、遗传背景、乳腺密度及传统乳腺癌风险因素。如何识别哪些基因属于中等外显乳腺癌易感基因一直是一个挑战,近期乳腺癌联盟协会发表了对80000多例女性乳腺癌的大型对照分析显示,有一系列基因与乳腺癌相关,尤其是BRCA1、BRCA2、PALB2、CHEK2和ATM;其他有报道但未被证实的基因包括BRIP1、FANCC、FANCM、MRE11A、NBN(包括Slavic起始变异657del5 [c.657_661del, p.Lys219fs])、RAD50、REQL和RINT1;已知的家族性癌症综合征基因(如CDH1、STK11和TP53)的乳腺癌风险低于预期,可能源于这些综合征较易识别而被移除研究。尽管研究规模很大,但一些基因与乳腺癌的相关性仍不清楚,如BARD1、MSH6、RAD51C和RAD51D,相对风险一般<2.1,只有部分研究支持其具有相关性,BARD1、RAD51C和RAD51D与ER阴性(ER-)或三阴性乳腺癌密切相关,但与总体风险缺乏明确相关性。

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中等外显基因PV乳腺癌的风险调整

CHEK2是首个鉴定的中等外显基因,源于北欧发现的一种常见的致病起始变异(c.1100del,p.Thr367fs),致病风险2.34倍(95%置信区间,1.72~3.20)。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。其后对CHEK2中该变异和其他PV的研究表明,将其纳入实践面临挑战,因为各个研究中CHEK2的预估相关风险变化较大。CHEK2还存在一些改变,如CHEK2 c.470T.C (p.Ile157Thr),其风险与SNP风险相似。

CHEK2以外的中等外显基因受传统风险因素影响的程度尚无研究,某些基因(如BRCA1、BRCA2、PALB2和CHEK2)相对于一般人群的风险随着年龄增长而下降,但无充分证据表明适用于其他中等外显基因。有假说认为,引起ER+乳腺癌的基因(ATM、CHEK2和PALB2)和引起ER-乳腺癌的基因(BARD1、RAD51C和RAD51D)相比,更易受到生育风险因素的影响。

越来越多研究显示,中等外显基因PV乳腺癌风险受遗传背景影响,如PRSs,CHEK2 PV很好的体现了这一点,这也适用于ATM和PALB2。Gao等人的文章进一步评估了PRS对ATM PV、CHEK2 PV和PALB2 PV携带者的影响,PALB2 PV携带者终生(80岁)风险>20%,无家族史且PRS 10%携带者的风险21.5%,有家族史且PRS 90%携带者的风险59.5%。CHEK2 PV和ATM PV携带者,无家族史且PRS 10%携带者的风险12.8%(ATM)和15.2%(CHEK2),有家族史且PRS 90%携带者的风险40.9%(ATM)和46.6%(CHEK2)。31.3%无家族史的CHEK2 PV携带者终生乳腺癌风险低于20%,有家族史的携带者中,ATM占21.2%,CHEK2占10.1%。




本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)




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