【2943】胃癌围手术期的治疗若干问题—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2021-09-09

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她已经和肺癌搏斗了11年;他是曾经的肝癌患者...7年来,他们在群里为大家传授抗癌经验......“抗癌管家-康爱管家互助群”,是大家共同的抗癌家园。

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编者按:可切除胃癌的围手术期治疗一直以来是可以持续探索的方向。目前采用2种主流的围手术期治疗策略,以欧洲为主的新辅助化疗选择以及亚洲人群为主的围手术期化疗。下面我们一起回顾下胃癌围手术期治疗的若干问题,梳理已经明确的以及尚待解决的问题。

戴广海
主任医师、教授、博士研究生导师

中国人民解放军总医院 肿瘤医学部肿瘤内科 主任
第五届中央保健委员会会诊专家
第三届中央军委保健委员会会诊专家
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会主任委员
中国康复技术转化及发展促进会精准医学与肿瘤康复专业委员会主任委员
中国医师协会结直肠肿瘤专委会MDT专业委员会主任委员
中华医学会肿瘤学分会结直肠肿瘤学组   副组长
中国临床肿瘤学会(CSCO)胆系肿瘤专委会副主任委员
中国抗癌协会靶向药物、胃癌、胰腺癌、纳米肿瘤学专委会委员
军队肿瘤学专业委员会   委员、军队微血管专业委员会常务委员
CSCO理事,胰腺癌、胃癌、智慧医学专家委员会常委
食管癌、大肠癌专家委员会   委员

苟苗苗
主治医师   博士

中国人民解放军总医院肿瘤医学部 肿瘤内科
导师:戴广海
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委青年委员
中国医师协会结直肠肿瘤MDT专委会青年委员
主要研究方向:消化道肿瘤综合治疗为主

1、 围手术期治疗到底做不做?

目前已经明确围手术期/术后辅助治疗延长胃癌术后生存时间。术后 RT + 化疗 (US)对比单纯手术 (INT-0116 study) 研究[1]5-yr OS提升10% (HR: 0.76)。术前与术后 (UK) 使用ECF (MAGIC study)[2]使5-yr OS提升13% (HR: 0.75)。还是2个术后辅助化疗研究 (Asia): 2 trials ACTS-GC study[3] (2000 pts, D2切除)S-1 (oral 5-FU) ) 5-yr OS提升10% (HR: 0.67),CLASSIC trial[4]术后(capecitabine / oxaliplatin)提升5-yr OS 9% (HR: 0.66)。整体来看围手术期治疗优于单纯手术,5年OS可以提升10%左右。

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2、 可手术胃癌患者是新辅助治疗好还是术后辅助好?

来自于MGAIC、ACTS-GC、CLASSIC和INT-0116等多项临床试验发现,围手术期化疗能够给胃癌患者带来潜在获益。然而胃癌D2切除术前新辅助治疗的疗效仍不确定。 抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。所以术前新辅助治疗是全球进展期胃癌治疗的焦点,历经多个研究以探索更优方案。早期的研究都是在欧洲开展的。2006年英国magic研究[2],到2017年德国开展的FLOT4研究[5],从 ECF为围手术期化疗的主要治疗策略到FLOT-4研究的结果,目前围手术期化疗在欧洲推荐FLOT方案。后期在亚洲也开展了相应的探索,韩国PRODYGI研究[6]和中国的RESOVLE研究[7],RESONANCE研究。PRODIGY是新辅助化疗(多西他赛、奥沙利铂和 S-1 )加手术和辅助 S-1 对比手术和辅助 S-1 治疗可切除晚期胃癌的Ⅲ 期研究。PRODIGY 研究结果表明,新辅助 DOS 化疗作为围手术期化疗的一部分,对韩国 LAGC 患者有效且可耐受。RESOLVE 研究[7](NCT01534546) 是在中国开展的三臂、随机、多中心、开放标签的Ⅲ期临床试验。研究结果表明局部晚期cT4a/N+M0及cT4bNanyM0胃癌患者行D2胃切除术与术后CapOX相比,围手术期SOX化疗具有临床意义上的生存改善;术后SOX辅助化疗方案非劣于CapOX。RESONANCE研究是一项在中国多个中心开展的大型Ⅲ期随机对照临床研究,旨在评估SOX(奥沙利铂+S-1)围手术期治疗对比SOX辅助治疗用于II-Ⅲ期胃癌患者的临床疗效。前期II期临床试验发现SOX新辅助化疗与D2淋巴结清扫和R0切除率增高存在相关性。RESONANCE研究反应率( RR) 67.5%;  病理完全缓解率( PCR) 23.6%。新辅助治疗组较术后辅助组的R0切除率显著提高;亚组分析显示,R0切除率在ⅢA、ⅢB、 ⅢC期患者中有显著差异。综上所述,新辅助化疗方案存在多种选择。新辅助化疗成为可切除胃癌的另一选择。但是目前新辅助化疗也存在一些问题,比如说新辅助化疗的方案选择?对于HER2阳性的可切除胃癌患者化疗方案如何选择?新辅助化疗的疗效如何评价?新辅助化疗的时长?全程新辅助治疗模式( TNT模式)是否可以采用?EXPERT研究表明TNT较传统单一模式具有更好的降期作用,未增加疾病进展风险和远期复发率;GCR-3研究也提示TNT模式具有低化疗毒性及高依从性(完成率92%),另外还有免疫治疗在内的联合治疗是否可以成为新辅助治疗的新趋势?

  3、 术后辅助化疗的方案选择?

2011年ACTS-GC研究[3],这项研究纳入的是D2淋巴结根治术后II/Ⅲ期的胃癌患者:对照组为单纯手术组;试验组为术后6周内开始S1辅助化疗,两组有效人数均超过500例,研究的主要终点为OS。5年总生存的结果显示S-1疗效非常明确,显著降低死亡风险33%,同时显著降低术后腹膜转移和淋巴结转移风险,延长术后生存。因此,S-1单药持续给药一年一直是II/Ⅲ期胃癌D2术后患者的标准辅助化疗方案。ACTS-GC研究的亚组分析显示:S-1术后辅助化疗相对于单纯手术,降低II期患者死亡风险47.9%,IIIA期患者死亡风险30.4%,ⅢB期患者死亡风险21.2%。即不同分期患者的生存获益不同,提示需要针对不同分期患者开展术后辅助化疗研究,从而探索更佳的术后辅助化疗方案选择。对于pII期胃癌患者,开展了JCOG1104(OPAS-1)研究[8],比较半年和1年S-1辅助化疗方案的Ⅲ期非劣随机试验。入组患者随机分配到S-1辅助化疗1年治疗组或半年治疗组中,在术后7周内开始S-1辅助治疗。结果在2019年初发表与《柳叶刀·胃肠肝胆》杂志。1年治疗组和半年治疗组,3年的RFS分别为93.1%和89.8%,HR为1.84,大于预设的1.37,所以假设的“半年治疗非劣于1年治疗”没有达到,即术后S-1治疗半年无法达到与治疗1年一样的疗效。基于以上,推荐pStage II 胃癌患者的术后采用S-1单药辅助化疗一年作为标准治疗。那么对于pStage Ⅲ胃癌患者术后采用什么化疗方案呢?日本推荐pStage Ⅲ胃癌患者术后采用S-1联合多西他赛双药辅助化疗半年序贯S-1单药辅助化疗至1年做为新的治疗选择。此推荐是根据2018年ASCO发表的JACCRO GC-07研究[9]结果得出的,这是一项S-1联合多西他赛用于Ⅲ期胃癌D2手术后辅助治疗的随机对照Ⅲ期研究。研究基于S-1是亚洲可切除StageII/Ⅲ胃癌术后辅助化疗的标准治疗方案,StageIII胃癌患者术后生存有待提高,DS方案较S-1对于晚期胃癌取得了更佳的生存获益。Ⅲ期胃癌患者在行胃癌D2根治术R0切除后被随机分为两组,一组为S-1+多西他赛治疗组,另一组为对照组:口服S-1 组。中期分析显示治疗组的3年无复发生存率明显优于对照组:65.9%对比49.5%,HR 0.632,99.99% CI:0.400~0.998,P = 0.0007,RFS较对照组提高了16.4%,远好于预设的提高7%,病理pStageIII患者S-1双药辅助化疗对比S-1单药获益显著,降低3年复发风险37%。因此数据和安全监测委员会建议提前终止试验并发表结果。病理pStageⅢ患者S-1双药辅助化疗较单药降低血行、淋巴结和腹膜转移的发生率。

pStage Ⅲ胃癌患者,如何选择CapeOX方案或S-1双药方案?也就是两种不同的口服氟尿嘧啶药物的双药方案,如何选择?我们知道 CLASSIC研究的结果,确立了XELOX方案作为II、Ⅲ期胃癌患者标准术后辅助化疗的地位。CLASSIC研究[4]是当时规模最大的全球、多中心的胃癌辅助治疗临床研究, 抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。也是首项纳入中国患者的Ⅲ期胃癌临床研究。研究在韩国、中国和中国台湾35个中心进行纳入1035例既往未接受过放化疗的行胃癌D2根治手术的II–ⅢB期胃癌患者随机分为两组,XELOX组和术后观察组。XELOX辅助化疗组的3年DFS和OS显著优于未化疗组,也就是说XELOX组的复发或死亡风险比单独手术组降低44%,XELOX组的死亡风险比单独手术组降低28%,而之后更新的CLASSIC 5年研究结果[10]也证实了XELOX方案长期稳定的疗效,XELOX辅助化疗组的5年DFS和OS均显著优于未化疗组,趋势与3年结果一致。亚组分析也发现无论是II、ⅢA还是IIIB都能从xelox辅助治疗中较单独手术组获益。2019年《外科肿瘤年鉴》(Ann Surg Oncol)杂志发表了一项胃癌D2术后辅助化疗S-1加奥沙利铂或卡培他滨加奥沙利铂的生存结果比较的研究报告。该研究随访2项II期临床——J-CLASSIC和SOXaGC研究的全因分析集患者,评估胃癌患者行根治术后SOX或CapeOX辅助化疗对长期预后的影响。该项研究只对III期患者的预后结果进行了重点比较。病理pStageIII患者SOX辅助化疗3年无复发生存达70.9%,较CapOX降低术后转移,尤其腹膜转移的发生率。其他部位的复发情况相近。更晚病理分期(ⅢB/ⅢC)患者采用SOX辅助化疗有更多获益,而且弥漫型、女性、年龄<65岁患者SOX辅助化疗有更多获益。在RESOLVE研究的术后辅助治疗情况,中国胃癌患者分期往往更偏晚,对这些T4、偏晚III期患者的治疗,我们通过大型Ⅲ期研究RESOLVE,可能明确地看到SOX方案与XELOX方案的对比结果。研究者设计了2组术后辅助治疗的方案,进行非劣效对比,两组对比结果显示,SOX 8周期3年DFS 达到60%以上,非劣于XELOX方案的54%。

4、 术后辅助化疗是否需要联合放疗?

INT-0116 study研究[1]告诉我么术后放化疗优于单纯手术。但是术后辅助治疗作为II-Ⅲ期患者的标准治疗,在术后辅助背景下术后辅助放化疗是否优于化疗,ARTIST给予我们回答。ARTIST研究[11]是最早研究胃癌D2切除术后放化疗对比单纯化疗的研究,虽然结果是阴性的,联合放疗组不能改善3年的无病生存率,但是在淋巴结阳性的亚组中,同步放化疗组的3年DFS率相比化疗组有统计学差异。所有后续开展了ARTIST-2研究。这是在ARTIST研究的基础上,进一步的探索在D2切除术后的II/Ⅲ期淋巴结阳性胃癌患者,S-1辅助化疗一年,对比SOX辅助化疗6个月,对比辅助放化疗,三种辅助治疗方案的疗效。研究结果显示,SOX方案术后辅助治疗,3年的无病生存率高达78%。要优于S-1单药和放化疗组。




本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





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