【2950】【中国好声音】JAMA Oncology:依维莫司联合一线内分泌治疗为SERM耐药绝经前HR+mBC患者带来获益—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2021-09-16

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性激素受体(HR)阳性是乳腺癌最常见的的分子病理亚型,内分泌治疗大大延长了晚期HR阳性患者生存期改善了其生活质量,然而内分泌耐药一直是晚期患者无法避免也是亟需解决的问题,且对于绝经前乳腺癌患者的数据也相对欠缺。近日,肿瘤学国际权威刊物JAMA oncology发表了由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授领衔的前瞻性Ⅱ期“MIRACLE”临床研究结果[1],该研究数据表明对于HR+/HER2-绝经前晚期乳腺癌患者接受SERM治疗耐药后在一线内分泌治疗的基础上联合依维莫司能显著延长患者的PFS,此外依维莫司能有效克服内分泌耐药,即使在出现获得性耐药后再联合使用依维莫司依然能进一步延长PFS。


研究背景

乳腺癌的发病率已跃居全球恶性肿瘤首位,而性激素受体(HR)阳性乳腺癌是占比最高的分子病理亚型,此类患者的治疗备受关注。内分泌药物是HR阳性乳腺癌患者不可或缺的治疗组成部分,不论是以他莫昔芬为代表的雌激素受体调节剂还是以依西美坦为代表的芳香化酶抑制剂,均大大延长了晚期HR阳性患者的生存期改善了其生活质量。然而内分泌药物耐药一直是晚期患者无法避免也是亟需解决的问题。

BOLERO-2研究发现通过抑制磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶(PI3K/Akt)的下游mTOR信号通路或许有助于克服内分泌治疗耐药问题,这一Ⅲ期临床研究纳入逾700例既往使用芳香化酶抑制剂耐药的HR阳性乳腺癌患者,按照2:1的比例随机予以mTOR受体抑制剂依维莫司+依西美坦或依西美坦单药治疗,两组患者的中位无疾病进展生存期(PFS)分别为7.8个月和3.2个月,总生存时间(OS)分别为31个月和26个月[2]。除了mTOR受体抑制剂,周期蛋白依赖性激酶4/6 (CDK4/6)的应用也改写了HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的治疗格局。

对于HR+乳腺癌患者,绝经前和绝经后的内分泌环境和模式,甚至在基因表达和肿瘤分子层面有着有着巨大差异,但在当前的治疗模式下,绝经前晚期HR+/HER2-乳腺癌患者除了增加卵巢抑制方案,其内分泌治疗类似于绝经后妇女,在临床研究中,绝经前晚期HR+/HER2-乳腺癌患者的数据比较有限。此外,对于既往接受过AI治疗耐药的乳腺癌患者,肿瘤细胞内的PI3K-AKT-mTOR信号通路更为活跃,因此mTOR受体抑制剂若能用于克服绝经前晚期HR+/HER2-乳腺癌患者选择性雌激素受体调节剂(SERMs)耐药具有重要的临床意义。

近日的肿瘤学国际权威刊物JAMA oncology发表了由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授领衔的前瞻性II期临床研究结果,该研究数据表明对于HR+/HER2-绝经前晚期乳腺癌患者接受SERM治疗耐药后在一线内分泌治疗的基础上联合依维莫司能显著延长患者的PFS,此外依维莫司能有效克服内分泌药物耐药,即使在出现获得性耐药后再联合使用依维莫司依然能进一步延长患者的PFS。

研究方法

该研究为多中心开放标签前瞻性II期随机对照临床试验(临床研究注册号:NCT02313051) ,研究自2014年12月至2018年9月从中国19个医疗中心共纳入199例乳腺癌患者,入组标准包括年龄>18岁的绝经前妇女,绝经前的定义为45岁以下(不论卵巢功能如何),>45岁~<55岁但闭经时间<1年,且雌激素水平>110 pg/mL或促卵泡激素<40 mIU/mL。其他条件包括需要病理分子检测证实为HR阳性和HER2阴性,PS评分为0~2分。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。具有可按照RECIST 1.1标准供临床评估的病灶或者骨转移灶,术后复发患者需是接受至少6个月的他莫昔芬辅助治疗结束后1年内出现复发,并允许复发后接受过1种方案化疗。若患者出现脑转移或者既往使用过mTOR 抑制剂则排除入组。所有患者按照1:1的比例随机予以依维莫司(10 mg口服,qd)+来曲唑(2.5 mg口服,qd)或来曲唑单药(2.5 mg口服,qd)。两组患者均在上述治疗基础上予以诺雷德3.6mg皮下注射,每28天一次。患者允许根据病情进展情况予以交叉。主要研究终点为PFS,次要终点包括客观缓解率(ORR)和临床获益率(CBR),反应持续时间(DoR)以及OS。

结果



患者人口统计学及临床特征

入组的199名女性患者平均年龄为44.3岁,其中101例分配至依维莫司+来曲唑组,98例分配至来曲唑单药组。115例(57.8%)患者有内脏转移,54例(27.1%)仅出现骨转移,79名(39.7%)患者有≥2个病灶。共有135例(67.8%)患者的无疾病间隔时间>2年。有33名(16.6%)患者既往接受过托瑞米芬治疗,其中来曲唑+依维莫司组16例(15.8%),来曲唑单药组17名(17.3%)。双药联合治疗组有97%的患者既往接受过内分泌辅助治疗,有88.1%的患者出现内分泌耐药。两个治疗组之间患者的临床特征基本相当。



联合依维莫司能显著延长患者中位PFS

在意向治疗人群中,依维莫司+来曲唑组的中位PFS为19.4个月(95% CI, 16.3 ~ 22.0个月),来曲唑单药组的中位PFS为12.9个月(95% CI, 7.6 ~ 15.7个月)(HR = 0.64; 95% CI,0.46 ~ 0.89; P = 0.008)。来曲唑单药组共有53名患者在疾病进展后交叉到联合治疗组,取得了额外5.5个月的中位PFS (95% CI 3.8 ~ 8.2个月)。总体OS数据尚未达到,但在数据截止点,依维莫司+来曲唑组有25例患者死亡,来曲唑单药组有27例患者死亡(HR = 0.76; 95% CI 0.44 ~ 1.32; P   = 0.33)。

亚组分析表明,对于二线内分泌耐药的患者,依维莫司+来曲唑联合治疗相较于来曲唑单药依然表现出了PFS获益优势(19.0个月vs. 10.9个月; HR = 0.50; 95% CI, 0.32 ~ 0.79; 调整后的P = 0.02)。

对于原发性内分泌耐药患者,依维莫司+来曲唑组的中位PFS为13.9个月(95% CI 7.2 ~ 19.3个月),来曲唑单药组的中位PFS为5.2个月(95% CI 1.8 ~ 14.2个月)。

此外,有无内脏的患者均可获益于联合依维莫司用药,尤其是无内脏转移的患者获益更大(中位PFS,19.3个月vs. 13.8个月; HR = 0.47; 95%CI 0.27 ~ 0.82; 调整后的P = 0.05)

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图1 两组患者的PFS Kaplan-Meier曲线图



依维莫司联合治疗的ORR显著高于来曲唑单药治疗

依维莫司+曲唑组治疗组的ORR为50.0%(33/66),来曲唑单药的ORR为39.3%(24/61)(P = 0.23)。前者的CBR也明显高于来曲唑单药组(72.7% vs. 47.5%; P   = 0.04)。来曲唑单药治疗后出现疾病进展交叉到联合治疗组的患者CBR为58.5%(31/53)。依维莫司+来曲唑组的DoR为18.7个月(95% CI 7.6 ~ 28.6个月),来曲唑单药组为14.8个月(95% CI 9.2 ~ 20.5个月)。交叉后的DoR为12.2个月(95% CI 6.4 ~ 21.6个月)。



依维莫司联合治疗不良反应发生率更高

依维莫司+来曲唑组联合治疗不良反应(AEs)的发生更常见,包括口腔溃疡、高甘油三酯血症、转氨酶升高、感染、高胆固醇血症、皮疹、白细胞减少和中性粒细胞减少、腹泻、头痛、贫血、肺炎和乏力。联合治疗组因为AEs导致的剂量减少为34例(33.7%),延迟治疗为54例(53.5%),停止治疗有9例(8.9%)。在来曲唑单药组中,AEs导致剂量减少只有1例(1.1%),治疗延迟有4例(4.3%),无患者因为AEs终止治疗。来曲唑单药交叉到联合治疗的56例患者有7例(12.5%)报告因AE减少剂量,有18例(32.1%)延迟治疗。

讨论

与西方国家相比,中国等东方国家绝经前乳腺癌的发病率更高,然而,绝经前乳腺癌患者通常被排除在大型临床研究之外。根据BOLERO-2临床试验,在绝经后女性患者使用非甾体AI进展后,可选择依维莫司和依西美坦联合使用,然而对于绝经前女性依维莫司联合内分泌治疗的疗效和安全性尚无明确数据。

由中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授领衔的“MIRACLE”研究结果表明在来曲唑和卵巢功能抑制剂的基础方案上联合依维莫司治疗能显著延长晚期绝经前HR+/HER2-乳腺癌患者的PFS,且亚组分析也支持这一临床获益。在2019年的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)会议上,一项来自韩国的研究数据显示晚期绝经前乳腺癌患者使用他莫昔芬耐药后在来曲唑和亮丙瑞林的基础上联合依维莫司治疗能延长4.3个月的PFS(18.1 vs. 13.8个月; HR = 0.73; 95% CI 0.48 ~ 1.11; P = 0.14),这两项研究都在一定程度上表明对于HR+的绝经前乳腺癌患者,在内分泌治疗的基础上额外添加依维莫司能带来更好的生存获益。

目前对于HR+/HER2-的绝经前内分泌敏感乳腺癌患者,CDK4/6抑制剂+AI+卵巢功能抑制是一线治疗方案,而对于辅助内分泌治疗或者一线内分泌治疗进展后的患者,依维莫司或者CDK4/6抑制剂联合氟维司群是可行的方案。此外,另一种靶向于PI3K的药物阿培利司能抑制PI3K-AKT-mTOR信号通路激活,在 B-YOND试验中不论绝经前乳腺癌患者PIK3CA突变情况如何,在接受阿培利司+他莫昔芬+卵巢功能抑制剂联合方案后PFS可达到25.2个月,彰显了靶向PI3K-AKT-mTOR信号通路的治疗潜力。

在“MIRACLE”研究中,依维莫司加来曲唑导致代谢紊乱的发生率相对较高,包括高胆固醇血症、高甘油三酯血症和高血糖等,但在 BOLERO-2研究中同样是联合依维莫司治疗,抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。高脂血症的总发生率小于10%,高血糖的发生率为14%,这种差异可能是绝经前和绝经后患者的群体差异所致。绝经前患者使用卵巢功能抑制剂治疗后雌激素水平急剧下降,可能对血脂有实质性影响。因此,在绝经前患者使用依维莫司时,应密切监测和积极管理血脂和血糖水平。

总之“MIRACLE”研究具有重要的临床应用意义,因为该研究首次证实了对于HR+/HER2-绝经前晚期乳腺癌患者接受SERM治疗耐药后在一线内分泌治疗的基础上联合依维莫司能显著延长患者的PFS,此外依维莫司能有效克服内分泌药物耐药,即使在出现获得性耐药后再联合使用依维莫司依然能有效延长患者的PFS。期待更多的临床研究进一步探索依维莫司在乳腺癌内分泌治疗领域的应用,进一步延长乳腺癌患者的生存期提高生存质量。




本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)




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