C对话 | 中外观点碰撞,解读BRAF突变肠癌最佳治疗—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2021-09-16

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她已经和肺癌搏斗了11年;他是曾经的肝癌患者...7年来,他们在群里为大家传授抗癌经验......“抗癌管家-康爱管家互助群”,是大家共同的抗癌家园。

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BRAF突变肠癌是结直肠癌中的一类特殊群体,这类患者对标准治疗反应不佳,预后很差,BEACON CRC研究的成功使无化疗的靶向联合治疗成为经治患者更有效的新选择。2021年WCGIC大会上以口头报告形式发布的ANCHOR CRC研究,则在一线治疗中探索了三靶治疗的疗效潜力。

本期C对话,特邀ANCHOR CRC研究的第一作者和汇报者——比利时鲁汶大学Gasthuisberg医院的Eric Van Cutsem教授,解读ANCHOR CRC研究的主要结果,并荣幸邀请到浙江大学医学院附属第一医院方维佳教授和安徽医科大学第一附属医院戴映教授,就BRAF突变肠癌的临床研究和临床实践热点问题进行中外交流。

Prof. Eric Van Cutsem
MD, PhD, Professor

Professor and Division Head of Digestive Oncology at University of Leuven   (KUL)   and University Hospitals Gasthuisberg, Leuven, Belgium
Member of the Belgian Royal Academy of Medicine
President of the Belgian Foundation against Cancer
Co-founder of ESMO GI/World Congress on Gastrointestinal Cancer and the Chair of the meeting in Barcelona, Spain
Executive board of ESMO
Program committee and international affairs committee of ASCO

方维佳
主任医师,博士生导师

浙江大学医学院附属第一医院肿瘤内科(三)主任

香港大学访问学者

美国印第安纳大学访问学者

国家卫健委能力建设及继教肿瘤专委会委员

中国临床肿瘤学会理事

中国抗癌协会青年理事

中国临床肿瘤学会肝癌专家委员会常委

中国临床肿瘤学会胆道肿瘤专家委员会常委

中国临床肿瘤学会胰腺癌专家委员会委员

中华医学会肿瘤分会胰腺肿瘤学组委员

欧美同学会医师协会肝胆分会常务委员

Journal of Clinical Oncology 中文版编委

Annals of Oncology 中文版编委

戴映
副主任医师,肿瘤学博士

安徽医科大学第一附属医院肿瘤内科
中国抗癌协会肿瘤营养专业委员会老年肿瘤营养学组委员
安徽省全科医学会肿瘤内科分会青年委员
2014年毕业于海德堡大学医学院
2017年德国汉堡大学UKE医院肿瘤中心访问学者
2017年入选全球卫生后备人才库
2013年度美国波士顿ASTRO会议及德国DEGRO会议壁报汇报
以第一作者发表SCI论文2篇,通讯作者发表SCI论文1篇
主持课题3项,参与省级课题多项,德国科学研究基金及德国癌症援助基金各1项

BRAF突变肠癌一线治疗研究进展与解读



在转移性结直肠癌中,BRAF V600E突变肠癌虽然仅占12%左右,但患者对标准治疗反应不佳,预后很差,业界一直在试图探索能够攻克这类疾病的新方法。2020年ASCO大会公布的BEACON CRC研究,证实了康奈非尼(encorafenib,BRAF抑制剂)+西妥昔单抗(EGFR抑制剂)±比美替尼(binimetinib,MEK抑制剂)对经治BRAF V600E突变患者的获益,并因此改变了临床指南和实践。

ANCHOR研究是一项开放标签、单臂、二阶段设计的Ⅱ期研究,一共招募了95例BRAF V600E突变的患者,入组后进行康奈非尼+西妥昔单抗+比美替尼三联靶向治疗。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。第1阶段入组41例患者,确认的客观缓解率(cORR)为50%,达到了预设的最小cORR,因此允许第2阶段继续入组患者。今年的WCGIC大会上报道了第1阶段和第2阶段合并的结果,研究达到主要终点,最终的cORR达47.8%,远高于标准化疗。疾病控制率(DCR)为88%,中位无进展生存期(PFS)5.8个月,中位总生存期(OS)17.2个月。但这一研究毕竟不是随机研究,所以我们还不能说这一方案能够替代标准的治疗方法。为此我们需要继续进行III期临床研究以获得更多数据。



BREAKWATER研究设置了3个队列,评估一线使用康奈非尼+西妥昔单抗联合或不联合化疗对比标准治疗(医生决定:FOLFOX,FOLFIRI,FOLFOXIRI;±抗VEGF抗体)的效果。研究包含安全性导入期和Ⅲ期两个部分。安全性导入期阶段分为康奈非尼+西妥昔单抗+FOLFIRI和康奈非尼+西妥昔单抗+mFOLFOX6两组,每组计划入组30例患者。Ⅲ期研究包含3组:A组接受康奈非尼+西妥昔单抗;B组接受康奈非尼+西妥昔单抗+FOLFIRI/FOLFOX,对照组接受化疗方案,每组计划入组290例患者。目前还在安全性导入期阶段,尚未完成康奈非尼联合西妥昔单抗以及细胞毒治疗的相关安全性研究。如果这项研究获得积极结果,那么可能会改变一线的治疗标准。



回顾既往研究一线治疗的响应率,帕博利珠单抗,以及纳武利尤单抗联合伊匹木单抗,都获得了很好的疗效。在ANCHOR研究中,三联方案的疗效也很好。不同之处在于,在获得治疗缓解的患者中,使用免疫检查点抑制剂治疗的患者疗效持续时间要长得多。因此,根据我们现有的经验,显然首选的顺序是首先进行免疫治疗,再采用康奈非尼联合西妥昔单抗的治疗。


就逻辑而言,开展专门针对MSI-H和BRAF V600E突变患者使用免疫检查点抑制剂+BRAF抑制剂的研究是一种非常好的尝试,这从设计而言没有问题,但你要知道这样的研究开展起来非常困难,因为只有4%的转移性结直肠癌患者是MSI-H,在这一亚组中,又仅有4%~5%的患者有BRAF V600E突变,所以针对这样的小人群做研究肯定会产生一些受试者招募上的挑战和障碍,但这样的试验设计是合理的,免疫检查点抑制剂联合BRAF靶向治疗已经有了临床前的理论基础。

BRAF突变肠癌治疗的中国临床实践

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基于BEACON CRC研究的结果,康奈非尼联合西妥昔单抗方案已于2020年获得美国FDA批准并写入了NCCN指南,用于BRAF V600E突变的转移性结直肠癌的二线治疗。但在中国,由于这两种药物还没有获批上市,所以这一治疗方案并没有被纳入中国的指南当中。

BEACON研究是一项随机Ⅲ期临床研究,旨在评估康奈非尼+比美替尼+西妥昔单抗的三联疗法和康奈非尼+西妥昔单抗的二联疗法对比标准治疗(伊立替康+西妥昔单抗或FOLFIRI +西妥昔单抗)用于1~2线治疗失败的BRAF V600E转移性结直肠癌患者的疗效和安全性。结果显示,相比于标准治疗,二联和三联治疗均可显著改善患者的OS和ORR。三联疗法的治疗效果与二联疗法基本一致(中位OS均为9.3个月,ORR分别为26.8% vs 19.5%),但毒性更大。因此在我的日常实践中,我可能会更倾向于采用二联疗法而非三联。对于那些没有经济负担的患者,我可能会考虑选择三联疗法。在中国,我们也有一种三联方案,但不是比美替尼和康奈非尼,而是二者在中国的替代药物,即另一款BRAF抑制剂和MEK抑制剂。


一线无化疗方案是否可替代化疗?



ANCHOR研究中,年龄较大、转移灶超过2个以及PS更差的患者比例较FIRE 4.5研究更高,在这种情况下,ANCHOR研究依然得到了与FIRE 4.5研究FOLFOXIRI+贝伐珠单抗相似的ORR。

如果我们继续进行针对BRAF V600E突变患者靶向治疗的Ⅲ期临床研究,一定会找到适合一线无化疗方案的患者群体。我们把BREAKWATER研究分为3个队列,就是要为不同的亚组找出最适合的治疗。比如,BRAF突变患者比BRAF野生型患者更容易发生腹膜转移,而发生腹膜转移的BRAF V600E突变患者后续疾病进展会非常快,在这种情况下,情况会变得非常棘手,只使用康奈非尼联合西妥昔单抗或许并不够,或许可以尝试化疗联合康奈非尼和西妥昔单抗的方案。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。回顾ANCHOR研究的亚组分析数据,反应率在各个亚组之间非常相似,没有哪个亚组对这种疗法反应不佳,也没有哪个亚组能够从这种疗法中得到更为显著的获益。至少在ANCHOR这项研究中,我们获得的数据无法帮助我们识别或是筛选适合接受无化疗方案的患者。因此在现在的情况下,这是个很难回答的问题。



中外观点碰撞,一起寄望未来

方维佳教授:BEACON研究的结果改变了BRAF V600E突变转移性结直肠癌患者的指南和临床实践,抗BRAF+抗EGFR治疗已经成为这类患者标准的二线治疗,同时我们也非常期待Eric Van Cutsem教授的ANCHOR CRC研究以及后续的BREAKWATER研究为BRAF V600E突变患者的一线治疗策略提供进一步的指导。相信随着研究的推进和新药新方案的研发,这类难治患者的预后会越来越好。

Eric Van Cutsem教授:BRAF V600E突变肠癌是一个特殊的群体,关于这个群体的特性还有许多未知之谜有待揭晓。BEACON研究开启了针对这类患者二线无化疗靶向治疗的先河,但一线最佳治疗策略尚不清楚,BREAKWATER Ⅲ期研究将会回答一线是选择BRAF抑制剂+西妥昔单抗±化疗还是化疗±贝伐珠单抗的问题,让我们期待研究结果的早日呈现。

戴映教授:感谢Eric Van Cutsem教授对ANCHOR研究的介绍和解读,感谢两位教授对BRAF突变肠癌治疗经验的精彩分享,靶向治疗为这类患者提供了有希望的选择。肿瘤医学一点一滴的进步,都在将患者推向越来越有希望的未来。感谢大家!





本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)




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