PD-L1、TMB检测,原来O/K免疫药各有各的获益人群—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2021-09-17

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她已经和肺癌搏斗了11年;他是曾经的肝癌患者...7年来,他们在群里为大家传授抗癌经验......“抗癌管家-康爱管家互助群”,是大家共同的抗癌家园。

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癌症的治疗方式日趋多样化,可手术的患者首选切除手术,存在基因突变的患者首选靶向治疗,而不可手术又无驱动基因突变的患者,现在也可以接受免疫治疗寻求生机。目前免疫治疗中最热门的就是免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1抗体,患者如何选择免疫治疗药物,尚未有确凿定论,但O/K药已有它们获益人群的参考指标,一起来看看吧。


要明白如何选择PD-1药物,首先要了解免疫检查点治疗的原理。我们知道,癌细胞为了躲避免疫细胞的查杀,会表达一种名为PD-L1的蛋白,这种蛋白可以和免疫细胞上的PD-1蛋白相互结合,从而抑制免疫细胞的抗癌功能。而PD-1和PD-L1抗体药物,可以分别结合PD-1蛋白和PD-L1蛋白,由于抗体药物的“抢占先机”,就能阻止癌细胞和免疫细胞上PD-L1和PD-1的结合,进而激活免疫细胞杀伤癌细胞,持续发挥应有的抗癌功能。


然而,并不是所有患者体内的癌细胞都表达有PD-L1蛋白,因此也不是所有患者都适用PD-1抗体药物的免疫治疗。莫非……这一类患者就看不到希望了吗?当然不是!除了PD-L1蛋白,肿瘤突变负荷(TMB)、肿瘤微卫星不稳定性(MSI)等癌症相关的生物标志物,也可以用来预测免疫治疗的疗效。


免疫治疗药物如纳武利尤单抗(O药)和帕博利珠单抗(K药),自上市以来,在适应症、疗效和不良反应方面的表现都极为相似,因此许多患者面临药物选择时往往会左右为难,抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。我们就以这两种药物为例,梳理一下生物标志物检测和疗效之间的关系,作为患者在选择免疫治疗药物时的参考。

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PD-L1蛋白表达量



刚才我们说到,PD-L1是一种表达在癌细胞上的蛋白,会抑制机体的免疫功能,但并不是所有患者都有这种蛋白,有些患者一点儿也不表达,有些患者表达一点,有的患者表达丰富……如何判断到底多少PD-L1蛋白,才适用免疫药物呢?我们在以下几项临床试验中找找答案。


作为FDA批准的免疫治疗伴随检测的预后指标,免疫组化检测PD-L1表达量一直是医患关注的焦点之一。通常,按照肿瘤细胞阳性比例分数(TPS)来衡量,PD-L1<1%视为不表达/阴性,1%~49%视为表达/阳性,≥50%视为高表达/强阳性。


光理解蛋白表达量的多少还不够,抗体药物是否能充分发挥作用,还需要考虑到抗体和蛋白之间的结合力。这好比“一个萝卜一个坑”,PD-L1的表达量就是“坑”的数量,而抗体药物就是“萝卜”,坑多了,还需要萝卜形状合适,只有牢牢吻合“坑”的形状才是好萝卜,只有把免疫细胞的坑填实,才能防止癌细胞搞破坏。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。所幸的是,“O萝卜”和“K萝卜”的“填坑”能力均比癌细胞强2.6万倍,所以都能很好地结合靶点,因此还得看看临床数据才能知道如何选“萝卜”。

K药:单药或联合化疗,对于PD-L1阳性患者均显示出较好的疗效


KEYNOTE-001研究:应用K药单药,客观缓解率(ORR)为:① PD-L1<1%组10.7% 、② PD-L1 1%~49%组16.5% 、③ PD-L1≥50%组45.3%;


KEYNOTE-024研究:应用K药单药治疗PD-L1≥50%的患者,无进展生存期(PFS)为10.3个月,而铂类化疗为6.0个月,此外,中位生存期(mOS)延长15.8个月;


KEYNOTE-042研究:K药单药,中位生存期(mOS)为:① PD-L1≥1%组20.0个月、② 化疗组13.7个月;


KEYNOTE-189研究:不论PD-L1表达量,应用K药+培美曲塞+铂类,总缓解率(ORR)为:① 联合治疗组48%、② 单纯化疗组19%。

O药:单药或联合伊匹单抗,不论PD-L1表达如何均可获益,但与之呈正相关


Checkmate-026研究:应用O药单药,PD-L1≥5%患者未达到主要终点,总生存期(OS)为:① O药组14.4个月、② 化疗组13.2个月;


Checkmate-227研究:应用O药+Y药(伊匹单抗)中位生存期(OS)为:① PD-L1≥1%组17.1个月、② 化疗组14.9个月,两年生存率为:① PD-L1≥1%组40%、② PD-L1<1%组40%;


Checkmate-057、-017、-003、-063、-078研究:O药单药均获益,疗效与与PD-L1表达正相关;


CA209-003研究:应用O药单药,四年总生存率(OS)为:① PD-L1<1%组11%、② PD-L1≥1%组19%,无显著差异。


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TMB数量



除了PD-L1表达量可以作为免疫治疗药物选择的参考,肿瘤突变负荷(TMB)在一定程度上也能够预测免疫药物的疗效。TMB是一种可以被定量测量的生物标志物,抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。它反映的是个体基因组中发生突变细胞的总数量,也就是说,TMB越高,机体中异常的新抗原就越多,肿瘤的免疫原性也越高,免疫系统识别、杀伤癌细胞的作用也就越强。


既然基因可以调控蛋白表达,那基因突变越多,产生的异常蛋白就越可能越多,因此就有更大的可能激活免疫系统,基于这个概念,我们就可以检测基因的突变量来预测免疫治疗的疗效。通常,血液检测TMB有一定误差,更推荐组织检测,并将TMB≥10 mut/Mb视为可推荐使用PD-1抑制剂等免疫药物。

K药:TMB值可预测K药对小细胞肺癌疗效,但与非小细胞肺癌疗效无关


KEYNOTE-158研究:K药单药治疗小细胞肺癌,客观缓解率(ORR)为:① TMB高组27.1%、② TMB中/低组6.7%;


KEYNOTE-021研究:TMB与K药联合化疗一线治疗晚期非小细胞肺癌患者的客观缓解率(ORR)、无病生存期(PFS)、总生存期(OS)无显著相关性。

O药:TMB高的非小细胞肺癌患者选择含O药的联合治疗获益显著


Checkmate-227研究:在TMB≥10 mut/Mb的非小细胞肺癌患者中,应用O药+Y药,无进展生存期(PFS)为:① 单纯化疗组7.2个月、② O+Y组5.4个月,一年无进展生存率为:① 单纯化疗组42.6%、② O+Y组13.2%;


Checkmate-032研究:在非小细胞肺癌患者中,应用O药+Y药,中位无进展生存期(mPFS)为:① TMB低组3.4个月、② TMB中组3.6个月、③ TMB高组22.0个月,有效率为:① TMB低组62.4%、② TMB中组19.6%、③ TMB高组23.4%;


Checkmate-026研究:在非小细胞肺癌患者中,应用O药+化疗,相比化疗,中位无进展生存期(mPFS)为:①TMB高组:9.7个月 vs. 5.8个月、②TMB中/低组:4.1个月vs. 6.9个月;客观缓解率(ORR)为:①TMB高组:47% vs. 28%、②TMB中/低组:23% vs. 33%;


Checkmate-568研究:在非小细胞肺癌患者中,应用O药+Y药,TMB <5,<10,≥10,≥15 mut/Mb分别对应客观缓解率(ORR)为:4%、10%、44%、39%。


不论何种生物标志物,免疫用药前的伴随检查可一定程度上预测药物疗效,PD-L1、TMB等检测也都是为了更精确地筛选获益人群,使免疫药物发挥最大的经济能效。所以,在选择免疫药物前,进行适当的预后指标检测,可帮助医生和患者作出最优的选择。需要指出的是,PD-L1的表达量和TMB之间没有直接关联,也不可作为一谈,还是需要区别对待,具体参考各药物获批的指标。


当然,我们更希望免疫药物在将来,可以不必筛选适用人群,所有的患者不论分期如何、指标如何,都可以使用“广谱抗癌药”,不让任何一类患者成为“药物孤儿”,人人都有希望,抗癌大业才会越来越辉煌。





本文转自肺癌康复圈(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)




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