爱肠速递:2021年8月文献汇总—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2021-09-19

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本文精选4篇在8月份发表的结直肠癌领域文献:

西妥昔单抗联合Avelumab再挑战治疗经治RAS野生型转移性结直肠癌患者:II期单臂CAVE临床研究[1]

化疗难治性RAS野生型转移性结直肠癌(mCRC)患者接受抗EGFR的一线治疗后,建议使用抗EGFR药物进行再挑战。本研究主要目的是评价西妥昔单抗联合avelumab再挑战的有效性和安全性。该研究是一项单臂、II期、多中心研究。从2018年8月至2020年2月入组经一线西妥昔单抗联合化疗耐药后,又经历了二线治疗的失败的RAS野生型mCRC患者,患者入组时需距离一线治疗中抗EGFR药物末次给药间隔4个月以上。基线检测ctDNA进行KRAS、NRAS、BRAF和EGFR-S492R突变的分析。患者接受Avelumab(10mg/Kg,每两周)和西妥昔单抗(第一周400mg/m2,然后,每周250mg/m2)的治疗,直至疾病进展或不可耐受的毒性。本研究的主要终点是总生存(OS),次要终点是无进展生存(PFS),总缓解率(ORR)和安全性。

一共77例患者入组(42例男性,35例女性;中位年龄63岁);其中,71例MSS,3例MSI-H,3例未知。研究达到了主要研究终点,中位OS(mOS)为11.6个月(95% CI 8.4-14.8个月),中位PFS(mPFS)为3.6个月(95% CI,3.2-4.1个月)。常见的3级不良反应(AE)是皮疹(11例,14%)和腹泻(3例,4%)。77例患者中有67例(87%)患者可检测血浆ctDNA进行KRAS、NRAS、BRAF和EGFR-S492R变异的基线分析。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。其中,48例患者是野生型,19例患者是突变型。ctDNA证实的RAS/BRAF双野生患者mOS达到17.3个月(95% CI,12.5-22.0个月);而ctDNA证实的突变患者的mOS为10.4个月(95% CI,7.2-13.6个月)(HR,0.49;95%CI,0.27-0.90;P=0.02)。ctDNA证实的RAS/BRAF双野生患者mPFS为4.1个月(95% CI, 2.9-5.2个月),而ctDNA证实的突变患者mPFS为3.0个月(95% CI, 2.6-3.5月)(HR,0.42;95%CI,0.23-0.75;P=0.004)(表1)。

表1. ITT人群及基线ctDNA获得人群的有效性

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这项单臂II期试验的结果表明,西妥昔单抗联合Avelumab是RAS野生型mCRC中一种有效且耐受性良好的再挑战疗法。

小编说:

接受抗EGFR治疗的患者会累积RAS/EGFR相关突变从而导致耐药,而有研究表明RAS/EGFR相关突变的等位基因频率会呈指数衰减,积累半衰期为4.4个月[2],因此既往抗EGFR单抗再挑战研究多以抗EGFR单抗治疗间歇期作为入组限制条件,CAVE研究亦是如此。然而,随着液体活检技术的不断发展,可以对患者基因状态进行ctDNA监测从而指导抗EGFR单抗的应用,将比通过固定的时间间隔来判断是否适合再次接受抗EGFR治疗更加精准。今年ASCO报道的CHRONOS研究[3]首次将ctDNA检测作为筛选接受抗EGFR单抗再挑战治疗的方法,结果提示在ctDNA监测的指导下,抗EGFR单抗再挑战治疗mCRC患者ORR可达30%,此外,并未发现耐药相关突变的产生以及患者的缓解情况与末次抗EGFR治疗的时间间隔相关(图1)。这也提示我们通过限制治疗间歇期指导抗EGFR单抗再次应用的传统做法或许不再是最佳选择,通过动态监测患者的基因突变情况可以更加精准地指导抗EGFR单抗的再次应用。



BRAF突变转移性结直肠癌的管理: 治疗选择和循证指南的综述[4]

与许多恶性肿瘤一样,结直肠癌(CRC)是一种异质性疾病,其亚型以基因改变为特征。BRAF基因突变(最常见的为V600E突变)是CRC中常见的基因突变类型,在CRC中发生率约为10%,是预后不良的标志。

BRAF V600E突变通常与高突变负荷、微卫星不稳定(MSI)及CpG岛甲基化表型(CIMP)相关,通过DNA甲基化对基因表达进行高水平的表观遗传调控。BRAF突变中70%为高CIMP,与微卫星稳定(MSS)相比,BRAF突变更常见于微卫星高度不稳定(MSI-H)的肿瘤中(30%~50%)。BRAF突变又分为BM1和BM2两种类型,BM1型以KRAS/AKT通路激活、mTOR/4EBP1失调,以及发生与KRAS信号和免疫应答相关的上皮-间质转化相关过程为特征,BM2型以细胞周期和周期检查点相关过程的失调为特征,其中BM1型的预后更差。

本文回顾了BRAF V600E突变在mCRC发病机制中的作用、其作为预后标志物的机制及作为治疗反应预测标志物的潜在效用的相关文献。总结了目前治疗BRAF V600E突变mCRC的循证建议,重点介绍了这种情况下最新的临床研究进展。目前,BRAF突变的标准一线治疗是贝伐珠单抗联合化疗,对于体能状态好的患者可以给予贝伐珠单抗联合FOLFOXIRI。近年,随着BRAF突变肠癌的研究快速发展,针对MAPK通路的联合阻断策略已显示出有希望的结果(表2)。



Binimetinib、Encorafenib和西妥昔单抗联合治疗BRAF V600E突变型结直肠癌的BEACON CRC研究是迄今为止该人群中最大的研究,为BRAF抑制剂和EGFR抑制剂的联合(Encorafenib和西妥昔单抗联合)提供了强有力的临床证据。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。其他潜在的靶点仍在探索中。比如,考虑到BRAF V600E突变更常见于CMS1亚型中,因此,BRAF抑制剂和EGFR单抗联合PD-1单抗的探索正在进行中(NCT0404430)。其它的联合还包括BRAF、MEK、ERK、CRAF、SHP2和PD-1抑制剂的各种组合(NCT04294160)。未来的研究将持续关注克服耐药的治疗方法。此外,随着对BRAF V600E突变在结直肠癌病程中作用的进一步了解,也会继续推动存在这种遗传异常的mCRC患者的治疗进展。

小编说:

近期,多项聚焦BRAF V600E突变肠癌治疗的高分综述陆续发表,可见如何提高这部分预后较差患者的疗效是目前肠癌治疗的热点之一。既往靶向MAPK通路联合抑制的研究证据多集中在二线以后,因此该类患者的一线治疗多以强烈化疗联合靶向治疗为主,但该方案对患者一般情况要求较高,临床使用仍需慎重考虑。随着今年WCGIC上ANCHOR CRC研究数据的发布[5],西妥昔单抗+BRAF抑制剂+MEK抑制剂的三靶联合治疗策略在一线显示出亮眼的疗效,成功将靶向联合治疗策略从后线推向一线,为患者治疗提供新的治疗选择。而正在进行中的BREAKWATER研究[6](NCT04607421)将会探索在靶向联合的基础上联合化疗在BRAF V600E突变肠癌患者一线治疗中的疗效,值得期待。

此外,国内专家对于BRAF V600E突变患者的治疗探索也从未止步,由上海长征医院王湛教授发起的IMPROVEMENT研究[7](NCT03727763)将探索FOLFIRI+维莫非尼+西妥昔单抗在BRAF V600E突变肠癌患者中的疗效,该研究将在即将召开的ESMO年会上公布初步结果,期待能为这部分患者带来新的治疗选择。




本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





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