2021 ESMO口头报告| 李百勇博士揭秘派安普利单抗的研发思路和机制优势—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2021-09-25

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欧洲肿瘤内科学会年会(ESMO)是最具影响力和权威性的全球顶级临床肿瘤会议之一。2021年ESMO大会于9月16日~21日以全球虚拟网络会议的形式召开。本次会议18日下午,派安普利单抗作为国内首款上市的经过Fc段改造的IgG1亚型PD-1单抗,闪亮登场,以口头报告的形式向全球的科研专家及临床专家展示了其独特的结构特点及机制优势。小编第一时间采访了派安普利单抗的研发者李百勇博士,请他带领我们一起更加深入地了解这款新型PD-1单抗!

李百勇
美国宾夕法尼亚州立大学博士
耶鲁大学博士后

广东省“珠江人才计划”引进创新创业团队带头人
20余年学术界和生物制药工业界的从业经历,历任美国辉瑞制药公司科学总监,是免疫学和抗体新药研发专家
2012年联合创立中山康方生物医药有限公司,担任公司首席科学官,主导负责多个全球及国内首创的抗体新药项目研究,目前十多个品种已进入临床研究阶段,包括多个注册性临床研究,涵盖肿瘤免疫治疗、自身免疫性疾病和心血管疾病等重大疾病领域,4个针对恶性肿瘤和重大免疫性疾病的药物入选国家卫健委十三五"重大新药创制"科技重大专项课题。                 

为何使用IgG1作为派安普利的抗体骨架?

派安普利单抗的研发立项可以追溯到2014年的时候。当时,已上市和很多研发中的PD-1单抗都是选择的IgG4亚型,主要原因是IgG4亚型天然的ADCC和CDC效应比较低,适合PD-1单抗的需要。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。但是IgG4也有它固有的缺点,比如不够稳定。怎样能在已有的设计上有所创新,做出来更好的药,一直是我们努力的方向。选择合适的免疫球蛋白亚型是第一步需要考虑的。经过反复讨论和多次实验,我们决定选择IgG1亚型,主要有以下几个方面的考虑:

第一,野生型的IgG1比野生型的IgG4天然稳定性更高。IgG1不像IgG4单抗容易形成半分子,二聚体和多聚体。目前已经上市的IgG4亚型的PD-1单抗已经通过铰链区改造提升了稳定性,但和IgG1亚型抗体相比仍然有一些差距。我们在实验室检测了派安普利单抗与其他IgG4亚型PD-1单抗的抗体聚集比例、熔解温度、聚集温度,各项指标都验证了IgG1亚型的PD-1单抗确实稳定性更好。


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第二,IgG1亚型制备过程中更易于纯化。我们在实验室检测了各PD-1单抗的宿主蛋白残留量,派安普利单抗确实残留最少。


第三,不同的抗体在体内有其天然的职能分工,比如说IgG4抗体本身具有维持人体免疫耐受的功能,可以抑制体内其他IgG抗体介导的免疫应答。近期也有研究报道,IgG4亚型的PD-1单抗可能也会有类似作用。而且,这个作用可能和现有的PD-1单抗在临床上引发超进展的现象也有一定关系。虽然上述结论仍有待进一步验证,但为确保安全,我们选择了IgG1亚型作为我们的设计选型。

如何去除IgG1抗体的Fc效应?

是的,既然我们选择了IgG1亚型,就必须对它的Fc段进行了结构改造。我们知道,其它PD-1单抗是IgG4亚型结构,ADCC效应较低。但是多数PD-1单抗还具有一定的ADCP效应,仍有可能通过这一效应削弱免疫细胞功能,同时引起ADCR效应(抗体介导的细胞因子释放)。这一效应会促使巨噬细胞、中性粒细胞等释放IL-6、IL-8等炎性细胞因子。这些细胞因子可能会减弱免疫治疗的疗效,同时可能增加免疫相关不良反应。

而派安普利单抗在研发时,就制定了改造Fc段的目标:不仅要去除ADCC效应,还要去掉ADCP和ADCR效应。很幸运,派安普利单抗实现了这一点,它的ADCC效应比IgG4亚型的ADCC效应还低,同时也完全去除了ADCP效应,减少了细胞因子的释放。



派安普利单抗药学设计上的优势是否在临床中得到了验证?

这也是我们药物研发人员最关心的问题。我们统计了前期研究中422例使用过派安普利单抗的患者的安全性数据。结果显示派安普利单抗3级及以上免疫相关性不良反应均较低,抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。特别是临床医生关注的免疫相关性肺炎、肝炎、心肌炎、胰腺炎等发生率基本都在1%以下。目前最新的随访结果已经扩展至465例,仍然维持了这样的趋势。这应该跟我们前面提到的IgG1亚型,Fc段改造的结构特点有关系。



上个月,派安普利单抗已经凭借复发难治经典型霍奇金淋巴瘤关键研究中的优秀临床表现获批上市,未来还会有肺癌、肝癌、胃癌等瘤种的数据不断披露。相信它机制上的这些优势可以在更多的临床研究和临床实践中加以验证,造福更多的肿瘤患者。

小结

中国科学家的不懈努力使得我们国家的药物研发正在从模仿走向创新,派安普利单抗就是这个转型过程中的代表药物之一。让我们一起期待,它能越走越远,不仅惠及更多的肿瘤患者,也能在世界的舞台中发出更多的中国好声音。





本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)




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