徐农教授:中国创新药牛刀小试,上消化肿瘤治疗新选择蓄势待发—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2021-09-25

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2021年8月5日,派安普利单抗被中国国家药品监督管理局(NMPA)批准用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤成人患者的治疗,开启了其抗肿瘤之旅,那么其在上消化道肿瘤中的表现如何?【肿瘤资讯】特别连线浙江大学医学院附属第一医院的徐农教授,作为派安普利单抗用于中国实体瘤的Ⅰb/Ⅱ期研究(NCT04172506,AK105-204)的主要研究者,也是派安普利单抗治疗上消化道肿瘤汇总分析的主要参与者,解读其研究初衷和思考,展望上消化道肿瘤的治疗前景与新希望。

徐农
主任医师,硕士生导师

浙江大学医学院附属第一医院肿瘤内科主任
中国临床肿瘤学会(CSCO) 理事会理事
浙江省数理医学学会肿瘤精准诊治专委会主任委员
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会副主任委员
浙江省肿瘤靶向治疗技术指导中心副主任
中国医促会肿瘤内科分会常委
中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专业委员会(CAMO)常委
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
中国医师协会外科医师分会MDT专委会委员
美国临床肿瘤学会(ASCO)会员
欧洲肿瘤内科学会(ESMO)会员

Q1. 作为派安普利单抗二线及以上治疗实体瘤研究的PI,能否请您谈谈,该研究有何特点,直击消化肿瘤领域哪些临床痛点?

徐农教授:消化道肿瘤是我国的特色高发瘤种,具有高侵袭性、高异质性和预后差的特点,临床诊疗负担重,且一线治疗后,晚期肿瘤治疗的药物选择有限,因此亟需基于中国人群疾病特点的、更为安全有效的药物治疗。

近年来,免疫疗法进展迅速。派安普利单抗是目前国内唯一采用lgG1亚型且经Fc段改造的新型PD-1单抗,结构上的升级赋予其更持久的抗肿瘤作用和更好的安全性。而且派安普利单抗在多项恶性肿瘤中均取得了良好结果,有望为适合免疫治疗的患者带来新的选择。

AK105-204研究为派安普利单抗二线及以上治疗实体瘤I/II期研究,旨在探索派安普利单抗的疗效性与安全性,入组患者包括胃癌、肝细胞癌等上消化道肿瘤。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。将AK105-204研究与在澳洲开展的Ⅰ期实体瘤研究AK105-101的上消化道肿瘤患者的数据进行汇总分析,进一步验证派安普利单抗治疗上消化道肿瘤的疗效与安全性。个人相信,这一探索有望为实体瘤患者提供疗效更优、安全性更佳的临床治疗新选择。


Q2. 正如您谈到的,派安普利单抗是唯一采用IgG1亚型且经Fc段改造的新型PD-1单抗,能否请您介绍下,派安普利单抗在结构和功能上有何特征及优势?

徐农教授:总体而言,结构的独特优势奠定了派安普利单抗的疗效和安全性优势,具体包括以下几个方面:

其一,结构优化。国内已上市的PD-1单抗均采用lgG4亚型,仅派安普利单抗采用lgG1亚型。派安普利单抗抗体结构更稳定,不会诱导lgG4亚型单抗因Fc段不稳定导致的相互聚集,避免抗体相互聚集可能引起的肿瘤免疫逃逸,并且制备过程易于纯化,杂蛋白残留少,有效减少了发热、输注反应等的发生。

其二,Fc段结构改造,副反应更少。研究人员利用基因工程技术进行结构改造,完全去除ADCC/ADCP/CDC效应,避免效应T细胞被吞噬杀伤。同时,降低了ADCR效应,可减少IL-8释放,增强疗效,减少IL-6释放降低irAE等。

其三,Fab段筛选优化,增强免疫疗效。Fab段经过筛选优化,结合更紧密,解离更缓慢。体外研究显示,与纳武利尤单抗相比,应用派安普利单抗后,T细胞活化更充分,能够释放更多IL-2,促进T细胞增殖,增强免疫疗效。

Q3. 结合研究设计及研究结果,能否请您谈谈,派安普利单抗用于上消化道肿瘤的疗效及安全性?

徐农教授:根据我们的研究,派安普利单抗在上消化道肿瘤中的探索,无论在安全性上,还是疗效性上,都获得了令人满意的初步结果。

从研究设计上,该研究为一项Ⅰ期和Ⅰb/Ⅱ期实体瘤研究的汇总分析。其中,Ⅰa/Ⅰb期研究(NCT03352531)主要纳入标准包括:年龄≥18岁;ECOG PS 0-1;基于RECIST 1.1标准,至少有一个可测量病灶;既往未接受过免疫治疗等。研究主要终点为派安普利单抗的安全性、患者的耐受性,以及最大耐受剂量(MTD),次要研究终点包括:抗肿瘤活性/药代动力学(PK)/免疫原性/药效学标志物等。

其中,Ⅰa期为剂量爬坡队列,为“3+3设计”,派安普利单抗剂量从1mg/kg,Q2W 到3mg/kg,Q2W及10mg/kg,Q2W;而Ⅰb期剂量拓展队列采用200mg,Q2W。主要纳入瘤种包括了胃/胃食管结合部癌、肝细胞癌、MSI-H/dMMR实体瘤及特定肿瘤类型等。

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而Ⅰb/Ⅱ期研究(NCT04172506)则主要探索了患者接受派安普利单抗治疗的客观缓解率(ORR)、DoR、PFS、OS等其他疗效情况,此外,研究还设计PD-L1/TMB的探索性终点,探索其与免疫治疗反应的相关性。研究主要纳入人群包括胃/胃食管癌结合部癌、肝细胞癌等实体瘤。


研究显示,派安普利单抗二线及后线治疗上消化道肿瘤整体ORR达21.7%,单药治疗胃癌ORR达26.3%,治疗肝细胞癌ORR达21.7%;且派安普利单抗单药安全性良好,3级以上不良反应发生率<10%。因此,派安普利单抗单药二线及后线治疗上消化道肿瘤展现了良好的抗肿瘤活性,且安全性良好。

Q4. 基于研究的初步结果,派安普利单抗可能为上消化道肿瘤的临床实践带来哪些深刻影响?

徐农教授:我们知道,2021年8月5日,派安普利单抗被中国国家药品监督管理局(NMPA)批准用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤成人患者的治疗,抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。开启了其抗肿瘤之旅坚实的一步。得益于独特创新的结构,现阶段探索中,派安普利单抗治疗上消化道肿瘤不仅显示出良好的抗肿瘤疗效,且安全性佳,具有较好的临床前景。个人也非常期待其在消化道肿瘤更高级别循证医学证据的产生,早日惠及更多消化肿瘤患者,丰富晚期消化道肿瘤患者临床选择。





本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)




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