胃癌免疫治疗:PD-1开启纪元,CAR-T蓄势待发(上)—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2021-09-28

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中国是全球胃癌发病率最高的国家,全国胃癌患者数量约占全球的45%,几近一半。中国胃癌的诊疗水平与日韩、欧美的发达国家相比仍存在一定的差距。尽管目前临床已有针对胃癌的完整诊疗体系,依然存在很多晚期及转移性患者的后线治疗缺乏有效的治疗选择。随着免疫治疗、细胞治疗等新兴技术的崛起,胃癌将迎来新疗法。

胃癌在中国:存在较大未满足的临床诊疗需求,涵需新疗法完善临床实践

2016年,国务院发布“健康中国2030”规划,强调完善疾病预防及诊治、鼓励医学健康科技创新;而肿瘤是“健康中国2030”规划纲要中至关重要的病种。


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中国已成胃癌大国,流病数据不容乐观

据统计,基于庞大的人口基数和尚不均衡的医疗资源配置,中国恶性肿瘤新发病例和死亡病例分别占全球恶性肿瘤新发病例和死亡病例的23.7%和30.2%,均居全球第一;抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。另外,中国罹患癌症的患者人数也在逐年增长,癌症负担在全球185个国家或地区中居中等偏上水平。

与发达国家的癌症谱系不同,中国诸如肝癌、胃癌和食管癌等消化道系统的肿瘤较为高发,且大多预后较差。胃癌是中国发病人数第二多、死亡人数第三多的恶性肿瘤。中国包括胃癌在内的部分消化道肿瘤发病和死亡人数约占全球的一半,整体防控形势严峻。尽管近年来,中国的恶性肿瘤生存率呈现逐渐上升趋势,但与发达国家仍存在差距;此外,鉴于欠发达地区医疗资源和防癌意识的薄弱,中国农村的恶性肿瘤死亡率依然偏高,亟需采取措施。

新诊断的胃癌患者通常表现为上消化道症状,包括消化不良和反流,同时伴有提示疾病进展的症状或体征,如吞咽困难、体重减轻、胃肠道出血、贫血和呕吐等。胸腹部及盆腔的CT扫描能够评估病变;腹腔镜检查与腹膜清洗的分期判定是初始检查的关键步骤;内镜活检组织病理学诊断是胃癌确诊和治疗的关键。内镜超声检查是cT分期的推荐手段,对实现内镜切除或前期手术也非常有益。大多数胃癌患者在确诊时已经达到T2~T4阶段,约10%的患者初诊时腹膜细胞学检查已呈阳性(IV期疾病)。晚期胃癌可选择的治疗方案十分局限;随着中国晚期胃癌患者数的日渐增加,中国的胃癌临床诊疗存在较大的需求缺口。



胃癌的手术、辅助治疗以及新辅助治疗

胃癌的手术选择应依据临床分期进行治疗选择,主要是胃次全切除术或全胃切除术;早期分化较好的胃癌,首选内镜治疗,不适合的可行开腹手术或腹腔镜手术。进展期弥漫性扩散病例需要广泛切除以确保阴性边缘,目前的标准治疗是D2手术切除联合辅助或新辅助治疗;淋巴结受累情况也是术中非常需要关注的细节。另外,近端胃切除术合并迷走神经分支切除可能使患者容易发生严重的慢性反流,考虑切除及清扫范围均需谨慎。

对于Tis或T1a的原位疾病,可行内镜下切除术或部分胃切除术/胃次全切除术及淋巴结清扫。随机临床试验证明,联合治疗对非转移性胃腺癌和胃食管腺癌非常有效。围手术期化疗或术后化疗加放化疗均已被目前的指南被列为首选治疗方案;临床实践中,术前化疗应用得更多。对于T2N0及更后期的潜在可切除患者,通常采用D2手术联合新辅助治疗和/或围手术期治疗;对于已行切除手术、T3/T4期或淋巴结阳性的患者,建议接受辅助化疗。

围手术期化疗通常采用表柔比星、顺铂和氟尿嘧啶(ECF)三种药物的联合,但也有研究结果显示,采用FLOT方案(氟尿嘧啶/亚叶酸钙联合奥沙利铂以及多西他赛)相较于ECF方案能够获得更好的总生存(OS)结果(中位OS:50个月 vs. 35个月)。对于身体状况不佳的患者,临床上更倾向于氟尿嘧啶联合双铂的围手术期治疗。靶向人表皮生长因子2(HER2)以及抑制血管内皮生长因子(VEGF)的疗法已经在转移癌中取得了良好的反响,目前正在针对基于FLOT方案的围手术期联合应用展开探索,相关治疗将在后文详细讲解。

术后辅助化疗通常采用卡培他滨和奥沙利铂方案,东亚人群的临床数据显示,相较于单纯手术组,接受辅助治疗的患者无病生存率(DFS)得到显著提高(74% vs. 59%)。部分国家已经批准口服氟尿嘧啶及S-1的辅助治疗方案;III期ACTS-GC研究、JACCRO GC-07研究表明,S-1单药或S-1联合多西他赛的辅助治疗方案也能获得不错的生存改善。辅助放疗的作用尚未明确,有效性有待探索,毒性需保持关注。

辅助及新辅助化疗都被认为能够改善患者的手术获益,但近期也有研究表明,微卫星高度不稳定(MSI-H)的癌症患者接受标准的全身化疗治疗可能预后不良。MAGIC研究的分析结果显示,与微卫星稳定以及不稳定性较低(MSI-L)的肿瘤患者相比,MSI-H患者单纯术后生存率更高,而接受围手术期化疗再手术生存率反而较低。CLASSIC研究也表明,MSI-H的胃癌患者在切除术之余接受辅助化疗并没无生存获益。因此,对于能够实行手术切除的胃癌患者,术前可以考虑进行微卫星不稳定性(MSI)的检测。



胃癌的非手术常规治疗:一线联合化疗,抗血管生成治疗加入二线

对于无法进行手术切除以及已发生转移的病例,化疗是最常用的选择。包括氟尿嘧啶、紫杉烷、伊立替康以及铂类药物在内的多种细胞毒性治疗都被证实对晚期胃癌有效。治疗方案的选择主要取决于患者的机体状态,临床实践需要权衡不同方案的疗效与毒性。

与单药治疗相比,联合治疗通常能够带来更高的应答率和生存率。目前针对胃癌尚无统一的标准一线化疗方案,但氟尿嘧啶联合铂类化疗双重治疗已被作为大多数患者的首选。奥沙利铂是最常选择的铂类药物,其被认为与顺铂发挥的药效相当。在患者身体状况非常好、能够承受较高毒性的情况下,可以考虑氟尿嘧啶、奥沙利铂和多西他赛的三联治疗方案;对于不适应高强度治疗的患者,可以考虑氟尿嘧啶、伊立替康或紫杉烷单药治疗。

近期研究显示,对于HER2过表达或扩增的患者,在一线化疗中加入诸如曲妥珠单抗的HER2靶向治疗能够增益化疗效果;对于程序性细胞死亡配体1(PD-L1)联合阳性评分(CPS)≥5的患者,可在一线化疗中加入纳武利尤单抗等针对PD-1/PD-L1的治疗。

在转移性胃癌的二线治疗中,可以尝试一线未使用的细胞毒性化疗药物。近年来,抗血管生成类药物也被加入二线队列中。III期REGARD研究显示,与安慰剂相比,能够阻断血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)雷莫芦单抗在晚期胃腺癌的二线治疗中取得了1.4个月的生存获益。III期RAINBOW试验也证实,在二线治疗中,紫杉醇联合雷莫芦单抗优于紫杉醇联合安慰剂(OS:9.6个月vs.7.4个月)。目前对于健康状况良好的胃癌患者而言,在氟尿嘧啶联合铂类双重化疗一线方案进展后,紫杉醇联合雷莫芦单抗是首选的二线方案;健康状况较差的患者,一线进展后可以考虑单药细胞毒化疗或雷莫芦单抗单药治疗。

革命性进展:新型生物标志物与免疫治疗

前沿研究对生物标志物的探索帮助学界对胃癌的诊疗有了更加深入的理解。越来越多的研究结果提示,胃癌需要更加全面详细的诊断以及更加针对性的个体化疗法。目前已经取得大量进展、并被确证有潜力助力临床诊疗的生物标志物,包括前文已经提及的MSI-H、HER2、PD-1/PD-L1,以及肿瘤突变负荷(TMB)、EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)等,也为临床带来了更多针对性的疗法。



生物标志物与胃癌分型:迈向精准治疗的基石

癌症基因组图谱(TCGA)对295例未治疗的胃腺癌进行了全面的分子特征分析,并将胃癌分为4种亚型,分别为:MSI-H肿瘤、EBV阳性肿瘤、表现出染色体不稳定(CIN)的肿瘤和基因组稳定的肿瘤;其中22%的样本是MSI-H。错配修复系统缺陷(dMMR)的肿瘤易受微卫星突变的影响,通常呈MSI-H,且相较于错配修复机制正常的肿瘤包含更多的突变,高水平的新抗原和PD-L1阳性T细胞浸润使之更有可能会对PD-1/PD-L1阻断治疗产生反应。这说明,各生物标志物之间的联动或将有助于为胃癌患者制定更精准、更系统的个性化诊疗方案。

此外,前文已经提到,靶向HER2的药物现已被加入一线化疗方案以增益化疗效果;曲妥珠单抗、帕妥珠单抗等药物的效果均已获得确证。还有多项研究对HER2靶向药加入围术期化疗进行了尝试。II期PETRARCA研究显示,在围手术期FLOT方案中增加曲妥珠单抗和帕妥珠单抗显著提高了HER2阳性、可切除的胃食管腺癌患者的病理完全缓解率(35% vs. 12%)和淋巴结阴性率(68% vs. 39%)。这些积极结果最终能否改变临床实践,都有待后续的进一步探索。   



胃癌免疫治疗:成就与局限性

作为一度最热门的免疫检查点靶点,PD-1/PD-L1及相关的针对性疗法已在肿瘤学领域被大量研究。胃癌领域,帕博利珠单抗和纳武利尤单抗是已在临床中获得肯定的两款PD-1/PD-L1药物,在多项研究中取得惊艳结果;在本次ESMO大会公布的最新进展中,信迪利单抗也取得了不俗的成果。


帕博利珠单抗

II期KEYNOTE-158研究纳入的24例MSI-H/ dMMR胃癌患者在接受帕博利珠单抗治疗后,有11例达到缓解(包括4例完全缓解),中位PFS为11个月。该研究结果促成了帕博利珠单抗在美国获批用于不可切除或转移性MSI-H/ dMMR实体瘤的治疗,包括胃癌。其后开展的KEYNOTE-059研究表明,与接受化疗的患者相比,接受帕博利珠单抗单药后线治疗的MSI-H胃癌患者OS和PFS均显著延长;帕博利珠单抗作为二线以后治疗方案,在PD-L1阳性(CPS≥1)患者中得到了15.5%的ORR,中位DoR达到16.3个月。


纳武利尤单抗

在亚洲人群中进行的III期ATTRACTION-2研究显示,与安慰剂相比,纳武利尤单抗在既往接受过多重治疗的晚期胃腺癌患者中取得了一定程度的生存获益(5.3个月vs. 4.1个月)。纳武利尤单抗目前已在日本获批用于常规化疗难治的晚期胃癌,无论PD-L1表达如何。CheckMate-649研究评估了纳武利尤单抗联合化疗或联合伊匹木单抗,对比单独化疗,在转移性HER2阴性胃癌一线治疗中的效果;该研究的初步结果证实,纳武利尤单抗联合化疗方案在PD-1高表达以及整体人群中都达到了OS获益。


信迪利单抗

随机、双盲、多中心的III期ORIENT-16研究,旨在比较信迪利单抗或安慰剂联合化疗(奥沙利铂+卡培他滨)一线治疗不可切除的局部晚期、复发性或转移性GC/GEJ患者的疗效和安全性。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。研究的主要终点为总体人群和PD-L1阳性人群的总生存期。期中分析结果显示,信迪利单抗联合化疗显著降低CPS≥5人群和总体人群的死亡风险,达到预设的优效性标准;中位总生存期(mOS)在CPS≥5人群延长5.5个月(mOS:18.4月 vs. 12.9月),总体人群延长2.9个月(mOS:15.2月 vs. 12.3月)。总生存期在预设的所有亚组分析中获益趋势一致。安全性特征与既往报道的信迪利单抗相关临床研究结果一致,无新的安全性信号。

尽管免疫治疗的应用已经在胃癌中取得了不俗的成绩,但仍存挑战。III期KEYNOTE-061研究显示,与紫杉醇相比,帕博利珠单抗在晚期胃腺癌二线治疗中没能显著提高生存率。尝试一线的III期KEYNOTE-062研究同样取得了阴性结果:相较于化疗,帕博利珠单抗联合或不联合化疗一线治疗胃或胃食管交界处腺癌,未能获得具有统计学意义的生存改善。此外,免疫治疗的耐受性以及耐药问题都亟待解决,也已成为其在胃癌治疗应用中不可忽视的挑战。

总而言之,胃癌患者的诊疗方案仍存在着未被满足的临床需求,领域内诸多空白有待未来研究进一步填补。既往报道的诸多生标志物及治疗靶点已经为胃癌诊疗带来了革命性的进展,尤其是免疫治疗的成功应用。但无论是免疫治疗向前线的尝试,还是后线耐药之后的选择,都是学界亟待解决的问题。新兴的细胞疗法,嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)-T细胞近年来走进了人们的视野,为胃癌治疗带来了新的曙光。这类“活的”药物既往已经在血液肿瘤界大展拳脚,并正在向实体瘤领域积极拓展中。关于胃癌中的CAR-T治疗,笔者将在下一篇文章中为大家介绍。





本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





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