ESMO2021|囊括EGFR/MET途径,克服奥希替尼耐药,Amivantamab联合Lazertinib研究数据闪耀ESMO—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2021-10-04

微信图片_20200412093847.png

她已经和肺癌搏斗了11年;他是曾经的肝癌患者...7年来,他们在群里为大家传授抗癌经验......“抗癌管家-康爱管家互助群”,是大家共同的抗癌家园。

欢迎大家添加抗癌管家微信4688 26656,加入抗癌管家互助群和大家多交流。

群里有来自北京胸科医院、北京协和医院、上海瑞金医院等名医指导抗癌。还有十几年抗癌经验的抗癌明星一起分享。

祝愿每个患者和家属都健康平安。抗癌管家-康爱管家-你身边的抗癌专家。





三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)已经成为EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)患者的首选治疗,而奥希替尼耐药后治疗依旧面临困境。今年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上CHRYSALIS等研究更新数据显示,EGFR/MET双特异性抗体Amivantamab联合Lazertinib治疗奥希替尼耐药患者高度有效,且Amivantamab在MET突变等多种涉及EGFR/MET通路异常的患者中均显示出值得期待的疗效。

奥希替尼耐药机制复杂,需积极探索破解耐药之路

随着研究的不断深入,三代EGFR TKI药物奥希替尼已经成为EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的优选一线治疗方案,并且是一/二代TKI耐药后T790M突变阳性患者的标准后线治疗。然而奥希替尼的耐药同样不可避免。在已知耐药机制中,EGFR依赖性途径和MET扩增等旁路活化最为常见。研究显示,奥希替尼一线应用的耐药机制中,C797S等突变发生率为10%,MET扩增发生率为7%~15%;而奥希替尼二线应用时,EGFR三次突变率为10%~25%,MET扩增发生率为5%~50%(图1)[1]。

640.webp.jpg


图1 左:奥希替尼一线应用耐药机制

右:奥希替尼二线应用耐药机制

多年来研究者始终不断探索针对耐药的有效治疗策略。联合新的靶向药物、化疗、免疫联合方案均具有一定疗效。此外,近年来涌现出一些新型有效的治疗方案,其中,Amivantamab联合Lazertinib方案引发了广泛关注。

Amivantamab联合Lazertinib治疗奥希替尼耐药患者疗效优异

Amivantamab是一种EGFR/MET双特异性抗体,已经被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于EGFR 20外显子插入突变NSCLC的治疗。Lazertinib是一种三代EGFR TKI。 抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。CHRYSALIS研究是探索Amivantamab单药或联合治疗晚期NSCLC的疗效及安全性的I期/Ib期研究(图2)。今年ESMO大会上发布了Amivantamab单药或联合Lazertinib治疗奥希替尼耐药NSCLC的疗效及安全性数据[2]。



在Amivantamab单药队列中,共入组121例接受过三代EGFR TKI治疗的患者,患者中位前线治疗数为3(范围1~14),其中85%的患者具有C797S(57%)或MET扩增(33%)等EGFR/MET相关耐药机制。结果显示Amivantamab单药的客观反应率(ORR)为19%,全部为部分缓解(PR),临床获益率(CBR)48%,中位反应持续时间(DOR)5.9个月,中位无进展生存期(PFS)为4.2个月。Amivantamab联合Lazertinib队列共入组45例患者,患者中位前线治疗数为2(范围1~4),38%具有EGFR/MET相关耐药机制。联合方案治疗的ORR为36%,其中完全缓解(CR)率2%,PR率 33%, CBR 64%,中位DOR为 9.6个月,中位PFS为4.9个月,具有优于单药的客观反应和更为持续的缓解时间(图3)。且Amivantamab单药或联合方案的中枢神经系统(CNS)进展发生率低,显示出良好的颅内保护作用,证实了Amivantamab+Lazertinib的高度全身和颅内活性。



化疗不影响后线Amivantamab联合Lazertinib治疗奥希替尼耐药患者的卓越疗效

今年ESMO还公布了Amivantamab联合Lazertinib治疗经过一线奥希替尼和二线含铂化疗后EGFR突变NSCLC的CHRYSALIS-2 Ⅲ期研究队列A数据[3]。靶队列为将Amivantamab+Lazertinib作为三/四线治疗的患者,重度治疗队列为接受过四线以上治疗患者(图4)。


在三/四线治疗的靶队列中,29例患者的ORR为41%,CBR 69%,肿瘤早期发生反应,中位首次反应时间1.4个月,中位治疗时间4.2个月,中位随访时间4.6个月。反应的12例患者中,8例依旧无进展,继续接受治疗;12例疾病稳定(SD)的患者中,5例依旧具有临床获益(图5)。重度治疗队列中,47例患者可评估疗效,ORR 21%,CBR 51%,中位首次反应时间1.5个月,中位治疗时间3.7个月,中位随访时间4.5个月。全部10例反应患者依旧无进展。26例SD患者中,10例依旧稳定且在继续接受治疗中(图6)。该项队列的疗效数据和CHRYSALIS研究中Amivantmab联合Lazertinib治疗奥希替尼耐药、未接受化疗的患者组疗效数据相当,表明是否接受化疗对方案有效性无影响。



安全性数据与既往报道的Amivantamab联合Lazertinib治疗的安全性数据相一致。方案耐受性良好,≥3级治疗相关不良事件(TRAE)发生率为37%,以输液反应最为常见(9%)。4例患者(3%)发生肺炎/间质性肺病(ILD)。导致治疗中断的不良事件(AE)发生率11%,导致减量的AE发生率18%,导致剂量中断的AE发生率46%,没有观察到新的安全性信号。

Amivantamab治疗MET 14外显子跳跃突变(METex14)初显效

作为EGFR/MET双特异性抗体,除了可克服EGFR通路抑制耐药,Amivantamab在METex14等EGFR/MET通路相关基因异常中也进行了探索并显示出良好疗效。今年世界肺癌大会(WCLC)上公布了CHRYSALIS研究METex14 NSCLC队列初步结果[4]。共纳入19例患者,其中68%接受过化疗,42%的患者接受过免疫检查点抑制剂,42%的患者接受过克唑替尼,Capmatinib和Tepotinib等MET抑制剂治疗,4例患者为初治。在14例可进行疗效评估的人群中,Amivantamab的ORR高达64%,中位治疗持续时间6.5个月,中位DOR尚未达到,9例反应患者中8例依旧具有持续反应(图7)。



做好输液反应管理,提高用药安全性

Amivantamab最常见不良事件为输液反应,发生率为67%,绝大多数为1-2级,经过良好管理反应可控且可逆。今年ESMO公布了一项处理Amivantamab输液反应的研究[5]。输液反应主要在用药第1周期发生,常见症状包括寒战、呼吸困难、潮热、恶心、胸部不适和呕吐。用药第1周期建议使用外周静脉通路,降低输液速度有助于降低输液反应风险。如无严重输液反应发生,从第2周期开始可以使用中心静脉通路。建议输注Amivantamab前先输注15~25 mL葡萄糖或生理盐水。输注时应尽量降低输液速度,允许输注中断,第1剂可分开输注,例如第1天输350 mg,余药第2天输完。在输注完毕时,冲管前先抽取10 mL血液丢弃,以免造成残余Amivantamab快速入血。初次用药时可使用激素预处理,每次输液前均建议使用抗组胺药和退热药物,而后续激素是否使用要依据患者情况。经过临床严格管理,输液反应易于控制,对患者用药无显著影响。

总结

目前奥希替尼是携带EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的重要治疗选择,然而奥希替尼的耐药不可避免。在已知耐药机制中,可以分为EGFR依赖性途径、EGFR非依赖性途径以及组织学类型转化。EGFR依赖性途径包括C797S等EGFR三次突变。EGFR非依赖性途径也可称为旁路活化,其中最常见的是MET扩增,约占全部耐药机制的15%。

发生耐药后,根据耐药机制制定后续治疗策略是最具针对性的治疗方式。患者应尽可能进行二次活检,进行组织或血液基因检测,根据不同机制联合新的靶向药物。而对于大多数耐药机制不明或出现尚无可用靶向药物基因异常的患者,化疗是通用的治疗方法。免疫治疗在突变患者中的作用还存在争议,免疫联合化疗和/或抗血管生成治疗可能具有疗效。此外,近年来出现的一些新型治疗方案,如Amivantamab+Lazertinib、抗HER3抗体偶联药物U3-1402等均显示出极大的潜力。

CHRYSALIS研究在2020年初步数据发表后即受到了广泛关注。今年ESMO更新数据显示,Amivantamab联合Lazertinib的ORR达到36%,中位DOR 9.6个月,反应率高且持续时间长。 抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。而在CHRYSALIS-2研究接受过化疗的奥希替尼耐药患者中,Amivantamab联合Lazertinib的ORR达到41%,CBR 69%,大多数患者在本次研究数据发布时依旧具有持续反应。这两项研究相互验证,证实Amivantamab联合Lazertinib在奥希替尼耐药,特别是耐药机制和EGFR/MET相关肿瘤中具有卓越疗效,有望成为此类患者的最佳治疗选择。

Amivantamab是一种全人源化EGFR/MET双特异性抗体,在多种EGFR突变NSCLC中显示出活性。Lazertinib是一种强效三代TKI,对CNS具有良好穿透性,且皮疹、腹泻、QT间期延长等EGFR相关毒性发生率低,联合治疗安全性好。CHRYSALIS和CHRYSALIS-2研究显示Amivantamab联合Lazertinib在奥希替尼耐药患者中达到了前所未有的良好疗效,数据令人瞩目。且大多数具有和EGFR/MET通路相关耐药机制的患者均可获益,为更广泛的耐药人群提供了有效治疗。方案安全性和耐受性良好,最常见的不良事件为输液反应,临床上易于处理。因此,方案耐药患者带来了极具价值的治疗新希望。

Amivantamab在METex14 NSCLC患者中显示出良好活性,即便在接受过MET TKI治疗的患者中同样疗效可喜。研究证实Amivantamab在EGFR和MET驱动NSCLC中均具有不俗实力,前景无限。同时,Amivantamab安全性和耐受性良好,最常见的不良事件为输液反应,大多为1~2级。经过药物预处理,减慢滴速,患者教育和严密监测多可有效预防和控制。

总之,Amivantamab在EGFR TKI耐药、EGFR 20外显子插入突变、METex14突变NSCLC中均做出优异成绩。Amivantamab联合Lazertinib对比奥希替尼、Lazertinib单药一线治疗EGFR敏感突变NSCLC的Ⅲ期MARIPOSA研究正在进行中,药物前景值得期待。





本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





她已经和肺癌搏斗了11年;他是曾经的肝癌患者...7年来,他们在群里为大家传授抗癌经验......“抗癌管家-康爱管家互助群”,是大家共同的抗癌家园。

欢迎大家添加抗癌管家微信4688 26656,加入抗癌管家互助群和大家多交流。

群里有来自北京胸科医院、北京协和医院、上海瑞金医院等名医指导抗癌。还有十几年抗癌经验的抗癌明星一起分享。

祝愿每个患者和家属都健康平安。抗癌管家-康爱管家-你身边的抗癌专家。

微信图片_20200412093847.png

阅读23
分享