【说文解泌】峰回路转:PARPi或成为mCRPC患者治疗新选择—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2021-10-06

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前列腺癌是威胁男性健康的重要疾病之一,据估计,世界范围内,每年约有上百万前列腺癌新发病例。前列腺癌在欧美男性恶性肿瘤中位居第一,而在我国,根据我国国家癌症中心数据,据估计2020年我国前列腺癌新发患者约为约11.5万例,死亡约5.1万例。目前,前列腺癌在我国男性恶行肿瘤中排在第6位,且无论城市还是农村,发病率都在持续增加[1]。

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图1 2020年中国男性新发肿瘤病例分布

董治龙

兰州大学第二医院泌尿外科、主任医师、教授、博士研究生导师
博士、美国约翰霍普金斯医学院博士后
中华医学会泌尿外科学分会青年委员(第12届)
甘肃省泌尿外科学会微创学组委员
科技部项目评审专家
甘肃省科技厅项目评审专家
承担了包括科技部重大专项、教育部、中华医学会、中国博士后、中央高校科研项目在内的多项国家级及省部级科研项目11项。现已发表学术论文21篇,其中SCI论文15篇,获2016度甘肃省科技进步奖二等奖一项。

推迟转移和推迟去势抵抗是前列腺癌重要的治疗策略

早期前列腺癌采用手术、放疗、去势等标准疗法治疗后均能具有较好的效果,但转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)预后较差,是造成患者死亡的主要原因。长期以来,提高mCRPC患者治疗效果一直是前列腺癌领域的治疗难点和临床研究的热点。

在缺乏有效治疗的情况下,mCRPC患者生存期非常短。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。国内外指南及共识均认为,对于晚期前列腺癌患者的治疗目标就是延长生存、推迟进展、改善生活质量。NCCN肿瘤学临床实践指南针对mCRPC患者治疗指出,应减轻患者临床症状并延长生存时间,尽最大可能提高生存质量[2]。

过去,mCRPC患者治疗主要是以多西他赛为基础的化疗。随着新型内分泌治疗药物的不断涌现,如,阿比特龙、恩杂鲁胺等, mCRPC的治疗模式进入多线治疗时代。一线新型内分泌治疗为首选方案,且化疗前使用该方案比化疗后再使用的患者获益更大、越早开始该方案患者获益越明确。研究证实,相比多西他赛化疗,一线使用新型内分泌治疗方案的mCRPC患者,不仅后续具有更多的治疗选择,且在推迟生化进展、生存获益、安全性及成本方面均优于化疗患者。经过上述治疗的mCRPC患者大部分生存期可以被有效延长至2~3年。尽管如此,仍有部分患者依旧存在快速耐药的风险,因此,通过新药开发,寻求后线解决方案是目前着重需要推动的研究方向。

PARPi治疗概况:

基因不稳定是肿瘤发生的一个重要原因,通常是肿瘤细胞DNA修复机制发生改变的结果。多聚ADP核糖聚合酶1(poly(ADP-ribose)polymerase1,PARP1)于50年前被首次报道,之后逐渐被发现其在DNA修复、维持基因完整性以及调控多种代谢和信号转导过程等方面扮演重要角色。PARP1能够催化ADP核糖残基从NAD+转移到目标底物上,构成一个多聚ADP核糖(poly(ADP-ribose),PAR)链。PARP1是ADP核糖化酶超家族的成员之一,该超家族共有17个同源蛋白,其中4个(PARP1、PARP2、PARP5A和PARP5B)能够合成PAR链[3]。



上世纪90年代开始,有研究将PARP抑制剂(PARP inhibitor,PARPi)用于提高放疗和化疗对肿瘤的抑制活性。理论上讲,由化疗药物或电离辐射诱导的癌细胞DNA单链断裂(SSBs)可能会被PARP依赖性机制修复,从而导致肿瘤细胞得以生存,而联用PARPi有望阻止DNA修复,导致细胞死亡[4-5]。但到目前为止,并没有PARP抑制剂与化疗或放疗连用的适应症被获批用于肿瘤的治疗。

直至2005年,PARP抑制剂重新受到关注。发表在Nature杂志上的两篇文章首次报道了PARP小分子抑制剂可抑制携带BRCA1/2突变的肿瘤细胞的生长,这主要基于“合成致死”理论,即:正常生理条件下,健康细胞失去两个基因(BRCA1/2或PARP)中的任何一个尚能维持细胞存活,但如果上述基因同时失活则会引起细胞不可逆损伤,导致细胞死亡[3]。由于BRCA1/2的大多数数据均是与家族性乳腺癌和卵巢癌患者的遗传易感因素有关,因此,PARPi-BRCA假说验证的初始目标人群选定在携带有BRCA1/2胚系突变(gBRCA1/2)的乳腺癌和卵巢癌患者上。目前,已有包括:奥拉帕利、尼拉帕利、卢卡帕利、帕米帕利和氟唑帕利先后获批有选择的用于晚期卵巢癌的治疗。



随着DNA分析技术的不断发展,大量研究数据表明,DNA损伤修复基因突变在转移性前列腺患者中发生频率很高,携带BRCA2基因突变的mPC患者人群约占总人群的8%~12%,携带HRD基因突变(PALB2、ATM、BRCA1/2、FANCA等)约占总人群的20%~30%[6],且与局限性前列腺癌患者相比,DDR突变基因在转移性前列腺癌患者中出现更为频繁。而在中国人群中,BRCA1/2、ATM基因胚系突变率为5.97%~7.55%,而在转移性前列腺癌中,该数值可达9.68%-18.18%[7]。因此,PARP抑制剂在前列腺癌领域的研究逐渐开展起来。



PARP抑制剂—mCRPC治疗新选择:

2013年,尼拉帕利Ⅰ期临床数据报道,在前列腺癌亚组中,尼拉帕利初显临床获益。2015年,奥拉帕利Ⅱ期临床研究,所有8名携带BRCA1/2突变且既往接受过多线治疗后转移的mCRPC患者均对奥利帕利产生显著响应,药物响应时间大于1年,且除BRCA1/2之外,携带ATM、PALB2或FANCA基因突变的患者也出现对奥拉帕利的良好响应。而卢卡帕利的II期临床研究也取得了类似的成果[8]。随后,进一步研究数据不断公布:

PROfound研究[9]:

PROfound研究是一项前瞻、多中心、随机对照、开放标签的Ⅲ期临床研究,以评估奥拉帕利对比新型内分泌治疗药物在既往已接受新型内分泌治疗药物后出现病情进展,且携带HRR通路相关基因突变的mCRPC患者中的疗效和安全性。该研究通过组织检测,根据基因突变亚型的不同,将患者分入两个对列,对列A(BRCA1/2或ATM基因突变)和对列B(至少含有FANCL、CHEK2等12个基因中的一个突变),并分别在各自对列以2:1比例分配为奥拉帕利组和阿比特龙/恩杂鲁胺组。



结果显示:对于携带HRR相关基因突变的mCRPC患者,奥拉帕利可降低51%的进展和死亡风险;对于携带BRCA1/2和ATM基因突变的患者,这一数值为66%。特别对BRCA1/2和ATM基因突变的mCRPC患者而言,采用奥拉帕利组较新型内分泌治疗组可显著延长总生存期(19.1个月 vs. 14.7个月)。基于该研究结果,2020年5月19日,FDA批准奥拉帕利用于治疗携带有害或可能有害的同源重组修复通路(HRR)基因突变(胚系/体系)的mCRPC患者,同时获批,BRCA1/2,ATM, BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1/2, FANCL, PALB2, RAD51B/C/D以及RAD54L这14个HRR基因作为奥拉帕利的伴随诊断。



TRITON2研究[10]:

TRITON2研究是一项多中心、单臂、开放标签的临床Ⅱ期研究,以评估卢卡帕利在既往已接受紫杉烷类化疗和新型内分泌治疗药物后进展,且携带HRR通路相关基因突变的mCRPC患者中的疗效和安全性。该研究共入组115例携带BRCA突变的可评估mCRPC患者。

结果显示:卢卡帕利治疗的客观缓解率(ORR)为43.5%(95%CI,31.0%~56.7%;患者比例27/62)。且无论患者携带的是胚系还是体系BRCA基因突变,ORR结果类似。值得注意的是,在BRCA2基因突变的患者中,前列腺特异性抗原(PSA)缓解率更高。基于此结果,2020年5月17日,FDA加速批准卢卡帕利用于治疗既往接受过新型内分泌治疗和紫杉烷类药物化疗且携带有害BRCA基因突变(胚系/体系)的mCRPC患者。

目前,大量临床结果已显示出PARPi在mCRPC患者后线治疗中具有显著疗效。尽管如此,继续研究PARPi的联合方案,以进一步延长患者生命、提高治疗敏感性、克服肿瘤异质性等工作依然具有极大意义。

PARPi+AR抑制剂[11]:

BEDIVERE Ⅰb期研究显示:尼拉帕利200 mg联合阿比特龙加泼尼松,在经治的mCRPC患者中具有良好的耐受性。随即,MAGNITUDE研究[12]将既往未接受过PARPi、恩杂鲁胺及化疗的mCRPC患者,抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。根据是否携带DNA修复基因缺陷分为2个对列,队列内分别进行实验组(尼拉帕利+阿比特龙+泼尼松)和对照组(安慰剂+阿比特龙+泼尼松)进行治疗,以观察rPFS、OS等,目前该研究正在入组中。

另外一项研究为NCT01972217,采用奥拉帕利联合阿比特龙治疗经过多西他赛化疗的mCRPC患者。结果显示:该方案较阿比特龙单药可显著改善患者rPFS,对于携带同源重组修复(HRR)基因突变的患者尤其有效。





本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





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