大咖论道,畅谈抗血管生成靶向治疗在晚期肠癌治疗的应用与前景—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2021-10-08

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她已经和肺癌搏斗了11年;他是曾经的肝癌患者...7年来,他们在群里为大家传授抗癌经验......“抗癌管家-康爱管家互助群”,是大家共同的抗癌家园。

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在晚期肠癌的治疗中,从一线到后线,抗血管生成策略都占据重要地位,尤其在后线治疗中,抗血管生成的小分子TKI已是三线最重要的标准治疗。【肿瘤资讯】特别邀请北京大学国际医院梁军教授、上海同济大学附属东方医院李进教授和浙江大学医学院附属第二医院袁瑛教授,从作用机制、研究临床到临床实践,畅谈抗血管生成靶向治疗在晚期肠癌的研究进展和未来前景。

李进
主任医师、教授、博导

上海同济大学附属东方医院肿瘤医学部主任
亚洲肿瘤联盟(FACO)主席
中国临床肿瘤学会(CSCO)前理事长
上海市抗癌协会胃肠肿瘤专业委员会副主任委员
CSCO药物安全专家委员会主任委员
北京市希思科临床肿瘤学研究基金会理事长
中国医师协会结直肠癌专业委员会副主任委员
中国医学继续教育学会腹部肿瘤委员会副主任委员
2000年赴美国耶鲁大学从事肿瘤基因和生物治疗的博士后研究工作。2003年回国任职于上海肿瘤医院肿瘤内科主任。2016年7月调任上海同济大学附属东方医院肿瘤医学部主任。

梁军
主任医师,博士研究生导师

教授、博士生导师  
北京大学国际医院副院长、肿瘤中心主任
中国临床肿瘤学会(CSCO)副理事长
中华医学会肿瘤学分会肿瘤内科专家委员会副主任委员
CSCO肝癌专家委员会候任主任委员
CSCO智慧医疗专业委员会主任委员
中国中药协会肿瘤药物研究专家委员会主任委员
中国医师协会结直肠肿瘤内科治疗专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤姑息和康复专业委员会(CRPC)副主任委员
国家卫计委肝癌专家治疗组专家组成员
国家卫计委合理用药专家组成员
国家医师考试中心专家组成员
国家食品药品监督管理局新药评审专家

袁瑛
肿瘤学博士,主任医师,博士生导师

浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科主任
教育部恶性肿瘤预警与干预重点实验室副主任
主要学术兼职:
《实用肿瘤杂志》常务副主编兼编辑部主任
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会常委
中国抗癌协会大肠癌专业委员会常委、遗传学组组长
中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专委会常委
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会常委
中国临床肿瘤协会(CSCO)理事
CSCO结直肠癌专家委员会副主任委员
CSCO胃癌专家委员会常委
CSCO胰腺癌专家委员会委员
中国医师协会结直肠肿瘤遗传专委会主任委员
浙江省医学会肿瘤分会副主任委员
浙江省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会副主任委员兼青委会主任委员
学术成果:发表文章200+篇,SCI论文100+篇;2018年云南省科技进步一等奖(排名第三);2016年第一届中国肿瘤青年科学家奖;2011年浙江省青年科技奖;2005年国家科技进步二 等奖(排名第四);2003年浙江省科技进步一等奖(排名第一);1997年美国南加洲结直肠外科医生协会奖。2004年入选省“151”人才工程(第二梯队)

抗肿瘤新生血管生成在晚期肠癌治疗中占据重要的地位

梁军教授:在肿瘤的生长、浸润和转移过程中,肿瘤新生血管生成是最主要的驱动因素,这一理论最初是由美国的Folkman教授开创性地提出。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。我们知道,实体肿瘤体积在2cm3以内时,肿瘤细胞仅通过弥散的方式获得氧气和营养素,超过这个体积之后,肿瘤就会分泌大量的VEGF,促进肿瘤血管的生成,使肿瘤迅速得到营养供应而迅速长大,并沿着肿瘤新生血管发生转移。因此,VEGF是肿瘤新生血管生成的主要的启动因子,也是伴随肿瘤生长终生的因子,通过阻断VEGF通路抑制肿瘤血管生成就成为肿瘤治疗的核心策略之一。肠癌治疗中,抑制肿瘤新生血管形成的靶向药有大分子的单抗如VEGF单抗贝伐珠单抗,还有小分子酪氨酸激酶抑制剂如呋喹替尼、瑞戈非尼等,抗肿瘤新生血管治疗应该贯穿于晚期肠癌治疗的始终。

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肿瘤新生血管生成不仅伴随肿瘤生长发展的全过程,还能改变肿瘤赖以生存的微环境,使肿瘤处于免疫抑制的环境,因此抗肿瘤血管生成靶向治疗与免疫治疗联合会发挥协同抗肿瘤作用,这已成为许多肿瘤包括肠癌在内的研究热点和方向。

三线治疗中,抗血管生成的小分子TKI是主要的三线标准药物

袁瑛教授:结直肠癌患者在经历了一线和二线进入三线治疗时,一般情况和PS评分往往还比较好,能够承受进一步的治疗。既往,肠癌的三线治疗药物较为匮乏,因此患者常常会陷入体力状态还好但已无药可用的遗憾境地。近几年,随着新药的不断研发,肠癌三线治疗选择已日益丰富,CSCO指南在2018版新增了瑞戈非尼,2019版新增了呋喹替尼,2020版又新增了TAS-102,这三个药物并列推荐,都是三线治疗的优选。瑞戈非尼和呋喹替尼都是抗肿瘤新生血管生成的小分子TKI,TAS-102是口服的化疗药。面对这三个药物,临床实践中该如何选择?通常我们会根据之前的一线、二线治疗情况以及既往用过抗血管生成治疗后的疗效和安全性进行综合的评判,做出个体化的决策。

当然除了这几个标准治疗药物以外,肠癌三线还有其他治疗可选,我们也特别推荐患者参加临床研究,如果能够检测出基因变化给予针对性的靶向治疗,比如针对HER2扩增以及NTRK融合的靶向治疗,治疗效果会比现有标准治疗好很多。

安全、优效,呋喹替尼在三线治疗的优势获多方验证

李进教授:肠癌三线治疗的两个抗血管生成靶向药瑞戈非尼和呋喹替尼的研究我都有参与,其中,呋喹替尼的关键性注册研究FRESCO是由我牵头,在中国将近30家医院合作开展的。FRESCO研究证实了呋喹替尼用于肠癌三线治疗很强的抗肿瘤效应以及很好的安全性,中位无进展生存期(PFS)达到了3.7个月(安慰剂组是1.8个月),总生存期(OS)延长了2.7个月(9.3个月 vs 6.6个月),PFS和OS的优效性开创了肠癌三线治疗的世界记录。而且无论前线是否用过抗VEGF单抗,呋喹替尼都能使患者获益,而同样是三线治疗的瑞戈非尼,如果一线、二线已经使用过贝伐珠单抗,其获益就会受到显著影响。

另外,FRESCO研究的质量特别高,脱落率仅1.8%,研究结果一经2017年ASCO大会口头发言便引起全球同行的关注。2018年,FRESCO研究全文发表于JAMA主刊,充分体现了国际同行对研究结果的认可。2018年,呋喹替尼在中国获批,并于2019年写入CSCO指南,呋喹替尼成为中国肠癌三线治疗新标准,患者因此拥有了更多的生存空间。目前,呋喹替尼正在全球范围内开展进一步的研究,祝愿国外的研究同样取得成功,为全球的大肠癌患者提供更多帮助。

梁军教授:当年,FRESCO发表于JAMA,在业界引起非常大的反响,该研究中呋喹替尼较安慰剂降低死亡风险35%,降低进展风险74%,疾病控制率高达62.2%,中位稳定持续时间长达5.5个月,在肠癌的三线治疗中,作为多靶点的抗肿瘤新生血管生成药物,单药的呋喹替尼就能带来如此好的疗效确实难能可贵。那么呋喹替尼与化疗联合能否往前线推进?值得探索。FRESCO研究中,亚组分析发现,呋喹替尼的疗效不受既往靶向治疗如抗VEGF单抗和抗EGFR单抗的影响。此后,研究者又针对伴肝转移的患者进行了亚组分析,研究结果于2019 CSCO大会上汇报,显示对肝转移这类难治的患者,呋喹替尼依然显著改善OS(中位OS 8.61个月vs 5.98个月,HR=0.59,P<0.001)和PFS(中位PFS 3.71个月vs 1.84个月,HR=0.22,P<0.001),死亡和进展风险分别降低41%和78%。而且呋喹替尼的副反应轻,耐受性好,能够保证患者有质量的生存,这在针对FRESCO研究所做的“无症状/毒性生存时间(Q-TWiST)”分析中得到了验证,该分析中,呋喹替尼较安慰剂显著延长Q-TWiST(7.01个月 vs 2.23个月),获益达到28.3%,具有统计学及临床意义。在真实世界研究中,呋喹替尼的疗效和安全性也重复出了FRESCO研究的结果。呋喹替尼确实是肠癌三线治疗非常好的选择。

呋喹替尼与免疫联合,初期结果振奋人心

李进教授:免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1单抗的问世为广大肿瘤患者带来了福音,免疫治疗已在多个瘤种取得了成功,但在肠癌领域,除了错配修复基因缺失(dMMR)的患者外,其他MSS型的肠癌患者对单药免疫治疗并不敏感,因此免疫联合是研究趋势,包括与化疗联合、与抗血管生成的靶向药物联合。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。2019年,纳武利尤单抗联合联合瑞戈非尼的REGONIVO研究为免疫联合抗血管生成靶向治疗带来了很多启示。我们中心也开展了呋喹替尼联合信迪利单抗用于晚期肠癌三线及以上治疗的Ⅰb研究,呋喹替尼每日口服5mg用2周停1周联合信迪利单抗取得了令人振奋的效果,中位PFS达6.9个月,中位OS 11.8个月,客观缓解率(ORR)27.3%,疾病控制率(DCR)95.5%。希望尽快启动大型的Ⅲ期临床试验,对上述结果进行验证,如果Ⅲ期研究取得成功,将为中国乃至全球范围的大肠癌患者带来莫大的帮助。  

后线优则前推,前线研究正在进行中

袁瑛教授:任何一个优秀的新药,在晚期后线治疗获得成功后,都会探索往前线推进,呋喹替尼也是如此。我们正在开展一项研究者发起的研究,评估呋喹替尼在一线维持治疗中的作用。当前,肠癌患者通常在一线治疗至少达到疾病稳定后进入维持治疗,维持治疗一般采用贝伐珠单抗与氟尿嘧啶类联合,但是这样的维持方式需要患者每2~3个星期住院一次,造成很多不便。考虑到呋喹替尼的安全性和有效性特点,我们便想到以呋喹替尼替代贝伐珠单抗,与卡培他滨联合进行维持治疗,这样患者就可以居家治疗。目前我们的研究仍处于剂量爬坡阶段,探索呋喹替尼与卡培他滨的最佳匹配剂量。剂量爬坡完成之后会扩大样本进一步研究。我们的研究的对照方案是贝伐珠单抗联合卡培他滨,希望呋喹替尼联合卡培他滨至少能够达到非劣效的结果,这样就能在疗效相当的情况下因便利性优势而有更好的应用前景。





本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





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