李秋教授:再读REFLECT研究的知与行—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2021-10-11

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她已经和肺癌搏斗了11年;他是曾经的肝癌患者...7年来,他们在群里为大家传授抗癌经验......“抗癌管家-康爱管家互助群”,是大家共同的抗癌家园。

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多数肝细胞癌(HCC)患者在确诊时已为中晚期,5年生存率仅12%[1]。在过去长达10年里,系统治疗一直未有突破。然而,中国作为肝癌大国,对治疗有巨大的需求。这导致随着局部治疗在国内不断发展,东西方形成不同的诊疗决策;与此同时,全球对系统治疗的探索仍在不断进行。仑伐替尼是一种靶向血管内皮生长因子受体1~3(VEGFR1/2/3)、成纤维细胞生长因子受体1~4(FGFR1/2/3/4)、血小板源性生长因子受体α(PDGFRα)、RET和KIT等多靶点的口服多激酶抑制剂。临床前研究显示,仑伐替尼抑制多个靶点的IC50值较小,抗肿瘤活性强,且相比于其它激酶抑制剂对FGFR1/2/3/4具有独特的高亲和力和抑制作用。多靶点高亲和力的激酶抑制剂可以更大程度地避免不同分子信号通路间的交叉激活,一定程度减少或延迟耐药的发生,因而更被寄予希望。REFLECT研究是近10年首项与索拉非尼比较达到主要终点的全球III期试验。基于此,仑伐替尼成为晚期HCC的一线标准治疗。到今天,与仑伐替尼相关的探索非但未停止,反而层出不穷。本篇将由四川大学华西医院肿瘤中心李秋教授与各位读者重温经典REFLECT研究的前因后果;并站在当下系统治疗蓬勃发展的视角,进一步解读仑伐替尼在联合免疫治疗或局部治疗中所发挥的独特作用。

李秋 教授
医学博士、主任医师、博士生导师

· 四川大学华西医院肿瘤中心副主任

· 四川省学术和技术带头人

· 中国医师协会肝癌内科专业委员会主任委员

· 中国抗癌协会肿瘤支持治疗内科专业委员会副主任委员

·中国临床肿瘤学会(CSCO)中西医结合专家委员会常务委员

·中国生物医学工程学会肿瘤分子靶向治疗专委会常务委员

·四川省抗癌协会抗癌药物专业委员会主任委员

·成都市医学会药物经济学专业委员会主任委员

·专注于消化道恶性肿瘤的生物靶向治疗、化疗和综合治疗

·主持多项863 课题、973 子课题、国家自然科学基金委及省部级科研项目等

·在Int J Cancer等杂志发表论著60多篇



1. 重温经典:REFLECT全球总人群分析

REFLECT研究[2]是一项仑伐替尼对比索拉非尼一线治疗不可切除HCC患者的多中心、Ⅲ期、随机、开放标签、非劣效研究。该研究在亚太、欧洲和北美地区20个国家进行。954例不可切除HCC患者随机接受仑伐替尼(n=478)或索拉非尼(n=476)治疗,研究主要终点为OS,次要终点包括无进展生存期(PFS)、疾病进展时间(TTP)、客观反应率(ORR)、生活质量等。

中位随访时间在试验组和对照组分别达27.7个月和27.2个月时进行分析。结果显示仑伐替尼与索拉非尼相比,OS具有非劣效性,但未达到优效。两组中位OS 13.6个月 vs 12.3个月(HR 0.92,95%CI 0.79-1.06)(图1),各亚组保持一致。 抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。研究者基于mRECIST标准,两组的中位PFS 7.4个月 vs 3.7个月(HR 0.66,,95%CI 0.57-0.77,P<0.0001);中位TTP 8.9个月 vs 3.7个月(HR 0.63,P<0.0001);ORR 24.1% vs 9.2%。与索拉非尼组相比,仑伐替尼组所有的次要终点均出现统计学显著性改变,预设的亚组总生存期分析也支持非劣效性结果的可靠性,设盲影像学评估结果也同步证实仑伐替尼组的疗效。

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图1. 总人群OS

两组≥3级治疗期间发生的不良事件(TEAE)发生率类似,分别是3.2例和3.3例患者-年。仑伐替尼最常见TEAE为高血压、腹泻、食欲减退和体重减轻,索拉非尼最常见TEAE包括掌跖红肿,腹泻,高血压和食欲减退。两组治疗相关致死性不良事件发生率分别为2% vs 1%。生活质量方面,和索拉非尼相比,接受仑伐替尼治疗的患者疼痛和腹泻评分出现恶化的时间均晚于索拉非尼组,两组总评分无显著性差异。

主要研究终点OS为非劣效设计是一种较为保守的设计选择。但站在当时10年无阳性结果的形势下,完全可以理解这一设计的初衷。方案参考了FDA对非劣效研究的分组、界值(非劣界值经索拉非尼SHARP和Asia-Pacific两项研究计算得出)和使用全分析集等方面的建议进行研究设计。针对开放标签,额外添加设盲影像学评估。整个研究设计体现大胆假设,小心求证。

REFLECT研究是10年来首项证实研究药物具有OS获益的Ⅲ期临床研究。研究证实仑伐替尼和索拉非尼相比在OS方面达到非劣效,并在所有次要终点和生活质量上显示出具有统计学意义和临床意义的显著改善。基于REFLECT研究结果,2018年,仑伐替尼获得FDA批准用于晚期HCC患者的一线治疗。至此,晚期HCC终于迎来更为优质的治疗选择。目前,仑伐替尼已获得国内外指南共识以高证据级别推荐用于HCC一线系统治疗[1,3-5],真实世界的累积数据证实了其在HCC中的良好疗效[6,7]。



2. 抽丝剥茧:REFLECT中国人群分析

在REFLECT研究纳入的954例HCC患者中,67%来自中国和日本。对其中288例中国患者的分析结果显示,仑伐替尼和索拉非尼的中位OS分别是15.0个月 vs 10.2个月(HR 0.73,95% CI 0.55-0.96)(图2),仑伐替尼组死亡风险显著降低27%。从HR来看,中国人群获益似乎优于全球总人群。次要终点方面,两组的中位PFS分别是9.2个月 vs 3.6个月(HR 0.55),中位TTP分别是11.0个月 vs 3.7个月(HR 0.53),ORR分别是21.5% vs 8.3%(均基于mRECIST标准)。


值得一提的是,中国亚组的乙肝相关性肝癌患者比例高达80%。与总人群相比,仑伐替尼在这些乙肝相关性中国肝癌人群中更大程度地延长了中位 OS(14.9个月 vs 9.9个月,HR 0.72)和中位PFS(9.2个月 vs 3.5个月,HR 0.52)获益。这似乎提示在伴HBV感染的中国HCC患者中,仑伐替尼的疗效更佳。

安全性方面,中国患者 ≥3级治疗相关TEAE在仑伐替尼组的发生率是44%(全球总人群为57%),在中国患者中安全性数值上似乎更优。另外,从中位治疗时间(全球5.7个月 vs 中国人群8.3个月)和平均剂量强度上看(全球:8mg/天对应7.0 mg,12mg/天对应10.5 mg vs 中国人群: 抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。8mg/天对应7.5 mg,12mg/天对应11.0 mg),也显示出中国患者对仑伐替尼的耐受性更好,可接受长期用药。

基于以上结果,2018年9月,国家药品监督管理局(NMPA)批准仑伐替尼单药在中国用于治疗既往未接受过全身系统治疗的不可切除的HCC患者,成为适用于中国人群的一线方案。



3. 立足实践:重视常见不良反应的管理

仑伐替尼最常见的不良反应包括高血压、疲劳、蛋白尿等。高血压是抗血管生成药物最常见的不良反应。仑伐替尼导致的高血压多为轻中度升高,其中3级高血压发生率为24%,无4级高血压报道,通过应用降压药可使血压得到良好控制[8]。3级蛋白尿发生率6%,无严重肾损伤发生,一般无需特殊处理,大多病例在暂停给药或减量后恢复,其中需要暂停给药的患者比例为6.9%,减量患者为2.5%,仅0.6%的患者因蛋白尿永久性停药[2]。仑伐替尼高血压、蛋白尿不良事件一般不危及生命,无5级事件发生,不显著影响患者生活质量[2]。用药前应做好患者健康宣教,患者用药前应对此类不良反应和表现知晓,做好血压、尿蛋白检测,一旦发生按医嘱服用降压药等药物,提倡健康生活方式。





本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)




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