一鸣惊人,势如破竹——DESTINY-Breast系列研究铺就T-DXd的乳腺癌探索之路—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2021-10-20

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2020年国际癌症研究机构(IARC)发布的全球癌症统计数据显示,女性乳腺癌确诊病例达230万,首次超过肺癌新发病例数量(221万),成为了全球最常见的癌症[1]。虽然乳腺癌高发,但只要及时诊断,适当治疗,乳腺癌患者一般都有很好的预后。近年来,乳腺癌领域不断涌现出许多新型治疗药物,以人表皮生长因子受体(HER2)为靶点的新兴药物带来了诸多疗效惊喜。

其中新一代抗体偶联(ADC)药物T-DXd凭借DESTINY-Breast系列研究结果惊艳亮相,证明了其在乳腺癌治疗中的应用价值。为此,本篇借助DESTINY-Breast 01、DESTINY-Breast 02、DESTINY-Breast 03研究回顾T-DXd的乳腺癌探索之路,并结合T-DXd的独特结构及机制,展望其在乳腺癌中的治疗前景。

一、 结构设计和药学机制的多重优势

结构特点与药理作用:T-DXd是HER2靶向抗体药物偶联物,由人源化抗HER2单克隆抗体、可裂解的四肽链接键和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂喜树碱衍生物(DX-8951 derivative,DXd)进行偶联而成[2]。

T-DXd中的曲妥珠单抗可特异性地与肿瘤细胞表面HER2受体结合,抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。使T-DXd内吞进入细胞,细胞内的溶酶体酶水解多肽链即释放出DXd,抑制拓扑异构酶Ⅰ的活性,进而引发DNA损伤和细胞凋亡,发挥有效的抗肿瘤作用。

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图1.T-DXd结构图

基于以上结构特点,作为新型靶向HER2的ADC,T-DXd作用机制上具有多重优势[3]:

1.T-DXd同时保留了曲妥珠单抗和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂的双重抗肿瘤作用;

2.DXd为新型拓扑异构酶抑制剂,其毒性低但抗癌活性却为伊立替康活性代谢物(SN-38)的10倍;

3.与既往抗HER2的ADC采用抗微管类药物相比,DXd可不被细胞膜上的P-糖蛋白泵出从而克服耐药问题,进而可有效减少给药剂量;

4.DXd具有较高的细胞膜渗透性,细胞死亡后释放出的DXd可穿透进入邻近细胞,杀伤邻近非HER2异质性肿瘤细胞,发挥旁观者效应;

5.T-DXd的药物-抗体比为8,显著高于恩美曲妥珠单抗(T-DM1)的3.5~4,这使得每一个抗体能偶联多个化疗药物,并有效地传递到靶细胞,发挥抗肿瘤作用;

6.T-DXd采用了独特的linker-payload系统,其连接子是一种四肽[甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-甘氨酸(GGFG)],具有低疏水性的特点,在保证体内循环稳定的同时也延长了药物半衰期。

总之,T-DXd的药物设计将靶向药的精准和化疗药的高效进行了优化组合,使其具有更高的药载比、特殊的偶联结构和旁观者杀伤效应, 既降低了药物的毒副作用,还增强了杀伤肿瘤的能力。

二、 DESTINY-Breast 01研究——打破HER2阳性晚期乳腺癌治疗格局

在2019年美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)中,DESTINY-Breast 01研究以突破性疗效数据惊艳亮相,结果同步发表于顶级医学期刊《新英格兰医学》。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。随后,T-DXd获得美国食品药品监督管理局(FDA)加速批准用于转移后接受过2种或以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌治疗适应证。之后,2020年第43届SABCS公布了DESTINY-Breast 01的更新数据。

DESTINY-Breast 01[4]是一项全球多中心、开放性标签的Ⅱ期临床试验,旨在评估T-DXd用于治疗T-DM1耐药/难治性的HER2阳性不可切除和/或转移性乳腺癌患者的安全性与疗效,研究主要终点是客观缓解率(ORR)。

该研究在全球100多个中心共纳入184例患者,患者之前接受治疗的中位线数为6线,入组后所有患者接受推荐剂量(5.4mg/kg,q3w)的T-DXd药物治疗。

研究中位随访时间为11.1个月,患者ORR高达60.9%,疾病控制率(DCR)为97.3%,临床获益率(CBR)为76.1%,中位缓解时间为14.8个月,中位无进展生存期(PFS)高达16.4个月,数据令人振奋。




本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





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