【2983】【会议报道】POST ESMO 全球连线--新一代靶向HER2 ADC乳腺癌研究进展—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2021-10-22

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她已经和肺癌搏斗了11年;他是曾经的肝癌患者...7年来,他们在群里为大家传授抗癌经验......“抗癌管家-康爱管家互助群”,是大家共同的抗癌家园。

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2021年10月12日,秋传奇 POST ESMO全球连线,新一代靶向HER2 ADC乳腺癌研究进展讨论会特别邀请到复旦大学附属肿瘤医院吴炅教授、中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授、以及重庆医科大学附属第一医院厉红元教授担任本次大会主席,携手欧洲肿瘤研究所的Giuseppe Curigiano教授,西班牙圣地亚哥大学Javier Cortes教授等全球多位乳腺肿瘤领域大咖深入讨论ADC药物用于HER2阳性乳腺癌患者临床治疗的研究进展。

会议嘉宾

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开场致辞

会议伊始,吴炅教授开场致辞。吴炅教授表示,本次会议将围绕“ADC药物的发展前景”、“DESTINY-Breast03研究数据分析及未来发展”以及“病例讨论”三大板块内容展开,来自欧洲的肿瘤内科专家将分享ADC药物用于HER2阳性乳腺癌的治疗进展,以及来自DB03临床试验振奋人心的研究数据,与大家一同展望ADC药物未来在临床诊疗应用的前景,为广大乳腺癌患者探寻ADC药物的优效之处,最后预祝会议圆满成功。




HER2阳性乳腺癌中,ADC药物的发展前景

Giuseppe Curigiano教授介绍了西方国家治疗乳腺癌的ADC药物的全景图。选择针对乳腺癌的合适靶点对于ADC药物发挥疗效具有重要意义,ADC药物选择靶点时需要考虑其表达水平,表达部位,抗原抗体复合物内吞效应以及抗体和连接子及荷载药物的优化设计等因素。目前有靶向LIV-1、HER2、HER3 、TROP-2的ADC药物获得美国FDA批准上市。T-DXd是一种靶向于HER2 的ADC药物,2019获批用于HER2阳性转移性乳腺癌和HER2阳性转移性胃癌的治疗。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。T-DXd区别于其他抗HER2 ADC药物的特点在于具有高达8:1的药物抗体偶联比(DAR),药物裂解后释放出足量的载荷药物喜树碱衍生物(拓扑异构酶-I抑制剂),进而杀灭肿瘤细胞。T-DXd的I期临床研究结果表明该药对于HER2阳性和HER2低表达的肿瘤均表现出了强大的疗效。在II期试验DESTINY-Breast01研究中,T-DXd用于转移性乳腺癌获得了长达19个月的无疾病进展生存期(PFS),OS数据尚未成熟。此外靶向HER3的德帕瑞妥单抗,靶向TROP-2的戈沙妥组单抗在非小细胞肺癌以及转移性三阴乳腺癌等恶性肿瘤的治疗中发挥了显著的疗效。ADC药物的技术不断革新,未来联合免疫治疗等也是大势所趋。




讨论环节

姚峰教授:对于HER2阳性转移性乳腺癌,T-DXd已成为二线治疗新标准。对于严重药物不良反应譬如间质性肺炎(ILD)的监测和管理,您有什么好的建议吗?

Giuseppe Curigiano教授:首先我们应该提高患者的不良反应意识,其次是提高研究者和临床医师的相关意识,以便于能快速识别潜在的药物毒性反应。对于I-II级的间质性肺炎,可以考虑糖皮质激素对症治疗。CT扫描等检查是发现间质性肺炎重要手段,但是提高患者和医生的风险意识更为重要。

姚峰教授:您提到HER2低表达的患者也能获益于T-DXd的治疗,50%-55%的乳腺癌患者为HR阳性,T-DXd有望拓展用于HER2低表达但性激素受体(HR)阳性乳腺癌患者的治疗吗?

Giuseppe Curigiano教授:我们正在进行相关的前瞻性随机对照临床试验-DESTINY-Breast06研究,旨在于对比T-DXd和研究者选择的化疗方案用于内分泌治疗进展的HER2低表达、HR阳性乳腺癌患者的疗效和安全性,该研究有望推动T-DXd用于此类患者的治疗。这一研究在中国的医院也有参与。

宋传贵教授:对于ER表达率低于10%,HER2阴性的luminal B型乳腺癌患者,其肿瘤生物学表现和三阴性乳腺癌相似,对于此类患者的治疗原则是怎样的?

Giuseppe Curigiano教授:在今年的圣加伦(St.Gallen)国际乳腺癌大会也有报道明确指出ER表达率低于10%的luminal B型乳腺癌的临床表现和三阴性乳腺癌比较相似,在我看来这类患者也应该符合三阴性乳腺癌的临床试验入组标准,未来针对三阴性乳腺癌的临床试验其ER表达应该设定为0-10%。

余科达教授:HER2在肺等其他器官也会有表达,靶向HER2的ADC药物可能造成潜在的毒性反应,对于早期乳腺癌或者其他恶性肿瘤,您是如何看待ADC药物的使用?

Giuseppe Curigiano教授:HER2在肺部,胃等器官也有表达,多器官的靶点分布可能造成一定的毒性反应,这也再次强调了提高患者的不良反应意识,提高医疗团队风险意识的重要性。一旦察觉到了患者可能出现间质性肺炎,及时予以适当的处理,可以避免发生更严重的毒性反应。

刘强教授:ADC药物疗效确切,但是依然不可避免地最终也会出现耐药,您觉得我们是否有必要进一步明确其耐药机制,进而延缓甚至避免耐药的出现?

Giuseppe Curigiano教授:我们需要更多前瞻性的研究更好地阐明ADC药物的耐药机制,这也有助于研发新的ADC药物,未来有望可以根据载荷药物和抗体的选择来决定用药顺序。

余科达教授:二代ADC药物在HER2阳性乳腺癌的中将扮演什么角色?此外您觉得病理科医师是否有必要在乳腺癌的病理报告中将HER2低表达作为一项常规报告内容?

Giuseppe Curigiano教授:T-DXd相较于T-DM1表现出了更强的活性和更好地生存数据,目前是HER2阳性转移性乳腺癌二线标准治疗方案之一。一项前瞻性的DESTINY-Breast06研究将对比T-DXd和研究者选择的化疗方案用于内分泌治疗进展的HER2低表达、HR阳性乳腺癌患者的疗效,待数据揭晓有望将ADC药物应用于HER2低表达乳腺癌患者的治疗。




DESTINY-Breast03数据更新以及对临床实践的影响

Javier Cortes教授分享了ADC药物用于HER2阳性转移性乳腺癌治疗最新进展。对于转移性HER2阳性乳腺癌,T-DXd,拉帕替尼,奈拉替尼尼等药物的出现极大地改善了此类患者的预后。ADC药物实现了恶性肿瘤的精准治疗,ADC药物通过识别肿瘤表面的特异性抗原靶点瞄准肿瘤细胞,进入细胞内释放出有效载荷发挥细胞毒杀作用。首个获得美国FDA批准用于乳腺癌的ADC药物是T-DM1,EMILIA研究表明,对于经治的HER2阳性转移性乳腺癌,T-DM1相较于拉帕替尼+卡培他滨的标准方案能进一步改善OS。T-DXd是另一种更为强效的靶向HER2的ADC药物,其搭载的载荷药物为强效的拓扑异构酶抑制剂,且具有高达8:1的药物抗体偶联比,而T-DM1的偶联比仅为3.5:1。此外T-DXd特别设计的连接子能够选择性地在肿瘤细胞内发生裂解释放出载荷药物,这使得T-DXd的肿瘤特异性更为突出。在DESTINY-Breast01这一II期临床实验中,T-DXd用于经治转移性HER2阳性乳腺癌患者获得了中位PFS 19.4个月,中位OS 24.6个月的亮眼数据,间质性肺炎的发生率为15.2%。DESTINY-Breast03试验是一项开放标签的多中心II期前瞻性随机对照研究,该研究纳入了524例接受曲妥珠单抗和紫衫烷类治疗进展的转移性HER2阳性乳腺癌患者,分别接受T-DXd和T-DM1治疗,结果显示:T-DXd治疗组研究者评估的中位PFS为25.1个月,T-DM1组为7.2个月。OS数据方面,T-DXd的1年OS率为94.1%,T-DM1为85.9%。此外,T-DXd治疗组的DCR率为96.6%,T-DM1治疗组为76.8%。亚组分析表明不论何种分层因素,T-DXd相较于T-DM1的始终表现出生存获益优越性。安全性方面,患者接受T-DXd治疗的中位时间为14.3个月,而T-DM1治疗组只有6.9个月,两种药物最常见的不良反应为胃肠道反应和血液学毒性反应,其中T-DXd的中性粒细胞减少和间质性肺炎发生率相对更高。

对于HER2阳性乳腺癌,一线治疗应该以曲妥珠/帕妥珠单抗为核心,二线治疗T-DXd是优选方案,T-DM1可作为三线选择,马吉妥昔单抗(margetuximab)可根据分子标志物的检测结果作为曲妥珠的替换方案,SYD985则有望作为T-DXd之后的选择,但需要解决眼部毒性反应这一主要问题。




讨论环节

刘强教授:在DESTINY-Breast03研究中,约90%的患者为HER2免疫组化(IHC)+++,约8-11%的患者为IHC++或者FISH阳性,这两类患者的数据是否有所差异?

Javier Cortes教授:此项研究尚未结束,还正在继续开展之中,之前的研究表明T-DXd对于HER2低表达,甚至没有HER2基因扩增的的肿瘤也表现出了药物活性,因此对于HER2++患者和HER2+++患者的差异性可以此为参考,这一结论也会在未来的研究中得到进一步证实。

刘强教授:曲妥珠单抗不仅仅在于封闭HER2抗原,还会引发相应的免疫反应,曲妥珠单抗带来的PFS获益并不像OS获益那么明显,但是对于ADC药物似乎未观察到这种PFS获益和OS获益的差别,从这一角度来说ADC药物更类似于化疗药物而非靶向治疗药物,对此您有什么看法?

Javier Cortes教授:确实如此,曲妥珠单抗延只延长了6个月的PFS,但是却延长了16个月的OS。T-DM1则把中位PFS延长了3个月,中位OS延长了4个月。ADC药物其实主要是基于荷载的细胞毒性药物发挥作用,因此我们也不期待T-DXd获得18个月PFS的情况下能获得4年的OS,当然目前DESTINY-Breast03的OS数据尚未成熟,有待进一步探索。

刘强教授:在您的推荐列表中T-DM1是作为T-DXd之后的三线治疗选择,您认为患者在T-DXd治疗进展后还能获益于T-DM1治疗吗?

Javier Cortes教授:DESTINY-Breast03研究中,T-DM1组群中有80%的患者之后接受了T-DXd治疗,而在T-DXd组群中,有55%的患者之后接受了T-DM1治疗,但目前为止数据尚未揭晓。二者拥有不同的荷载药物,真实世界研究有助于解答这一问题。




中国真实世界案例分享

李俏教授分享了一例晚期HER2阳性乳腺癌治疗案例。患者为年轻女性,于2017年6月接受了右乳改良根治术,术后病理提示为浸润性导管内癌,免疫组化提示ER 30%,HER2+++,ki-67 40%,病理分期为pT2N1M0,IIB期。术后患者接受了表柔比星+环磷酰胺序贯紫杉醇联合曲妥珠单抗辅助治疗,以及辅助放疗。2018年6月患者行PET-CT及肝脏穿刺活检明确出现肝转移,大小为2.7*3.2cm ,免疫组化为ER 70%,HER2 +++,ki67 5%,2018年8月患者入组了一项II期临床研究,并随机分配至对照组接受了卡培他滨联合拉帕替尼治疗,12月患者肝脏病灶较前略增大至3.4*2.5cm,遂接受了肝脏占位射频消融术。2019年4月患者行MR检查提示肝脏多发转移,遂于2019年5月接受了吡咯替尼+环磷酰胺治疗,疗效评价为PR,但于2019年11月再次出现PD。随后患者入组了DESTINY-Breast01研究,接受了T-DXd 300mg,每21天为一个周期的治疗,目前患者已经接受了29个周期的治疗,持续了1年零9个月。在入组治疗后三个月复查患者的肝脏病灶明显缩小,之后连续的疗效评价均为PR,肝脏病灶持续缩小。治疗期间患者的白细胞出现轻度降低,I级肝功能异常和轻度恶心呕吐。目前,患者的PFS持续已经超过21个月。


朱丽教授:在李俏教授分享的病例中,该患者为ER阳性和HER2阳性,患者并未使用帕妥珠单抗的双靶方案。您认为患者是否有可能并非HER2过表达型进而诱发HER2原发耐药?抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。在治疗此类患者时是否可以考虑CDK4/6抑制剂联合氟维司群,以及曲妥珠/帕妥珠双靶方案?

李俏教授:患者确实为“三阳”乳腺癌,在曲妥珠单抗辅助治疗后出现复发,患者可能存在曲妥珠单抗原发耐药,在转移性疾病阶段,患者接受了TKI(拉帕替尼)治疗,但是药效只维持了4个月时间,患者可能继发了肿瘤PI3K,mTOR旁路激活。对于该患者接受内分泌联合曲妥珠/帕妥珠单抗作为一线方案治疗,或许并非明智的选择。因为患者辅助治疗时已经表现出了对曲妥珠单抗耐药,因此继续选择HER2单抗可能无法起效。我更倾向于将内分泌联合双靶方案用于DFS更长,疾病进展更慢的患者。

Javier Cortes教授:目前为止,T-DXd具体的耐药机制尚不明确,但发表于cancer discovery的研究可以提供一些参考。证据表明戈组沙妥单抗可能有两个相关耐药机制,一个是TROP-2基因突变,另一个是则是载荷药物靶点突变,那么以此类推T-DXd的耐药可能和HER2基因突变以及DNA和拓扑异构酶结合部位发生变异有关。内分泌治疗联合ADC药物治疗方面,我们有使用T-DM1联合内分泌用于新辅助治疗的经验,但T-DM1未能显著提升病理缓解率,当然这也需要更多研究来探索。

朱丽教授:曲妥珠或者曲妥珠联合帕妥珠单抗是HER2阳性患者的标准可选方案,但如果患者病情快速进展,我可能会选择其他不同机制的药物,譬如HER2-TKI,这类药物也有很多选择,譬如中国原研的吡咯替尼,疗效确切。因此对于使用HER2单抗后出现快速进展的患者我会考虑选择TKI类药物。

张剑教授:基于DESTINY-Breast03的研究数据,美国FDA推荐T-DXd用于转移性HER2阳性乳腺癌的二线治疗,请教一下PFS是否是您在选择二线治疗方案时的重量考量因素?在缺乏真实世界研究数据的情况下,您是否会在T-DXd 之后选择T-DM1治疗?

Javier Cortes教授:目前缺乏明确的数据表明T-DXd和T-DM1不同使用顺序的疗效差异,但有几个点值得我们考虑。首先T-DXd 的OS 数据明显优于T-DM1,其次二者的PFS数据差异巨大,T-DXd为24个月,T-DM1为六到七个月左右,这对于疾病控制和提高患者的生存质量意义重大,患者也能保持较好的状态进入下一步治疗。数据表明有25%的患者不会再接受三线治疗,50%的患者不会再接受4线治疗,所以我们认为更好的药物应该放在前面使用。


大会总结

会议最后,吴炅教授总结到,非常感谢各位专家的精彩报告和讨论,希望此次会议在临床医师选择转移性乳腺癌治疗方案时有所帮助,我们也期待未来有更多更好的研究给临床实践带来更有价值的参考信息。从HER2单抗,到小分子TKI,再到强效的ADC药物,这些新型药物有望取代传统的细胞毒药物,并带给患者更长的PFS和OS。我们也可以看到ADC药物存在诱发免疫性肺炎的风险,但若我们做好监测和良好管理,可以有效降低严重并发症的概率。我们也在关注ADC的耐药问题,T-Dxd能让超过一半的患者保持PFS超过两年时间,或许在这2年时间内有新的药物或者解决方案出现,这也是为什么PFS时间长短至关重要的原因。再次感谢各位专家的参与,也感谢大家的观看!




本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





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