胃癌CAR-T细胞治疗前沿进展:曙光初现,未来可期!—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2021-10-22

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中国是全球胃癌高发国家,疾病负担重。近年来,免疫治疗、细胞治疗等新兴技术的崛起为局部晚期及转移性胃癌患者的系统治疗带来了变革,也为实现胃癌的个性化疗法提供了可能。抗PD-1/PD-L1单抗药物等免疫检查点抑制剂已在实体瘤治疗的相关研究和临床实践中取得了不俗的成绩,一线联合化疗已成为标准方案。作为备受学界关注的新兴细胞疗法,嵌合抗原受体T细胞(Chimeric Antigen Receptor T cells, CAR-T)在针对胃癌的最新研究中展现出极具前景的疗效,为胃癌后线治疗带来了新的曙光。

ESMO 2021:胃癌CAR-T细胞治疗的前景良好

CAR-T细胞是一种经过基因修饰的T细胞,靶向特定肿瘤抗原,发挥细胞免疫作用杀伤肿瘤。CAR-T细胞治疗已在血液肿瘤中取得长足进展。近年来,学界一直在尝试CAR-T细胞治疗在实体瘤中的应用。针对发病率和死亡率均较高的胃癌,近期的相关研究取得了突破性进展。

在2021年欧洲肿瘤内科学会年会(ESMO)上,科济药业公布了自主研发的CAR-T候选产品CT041治疗Claudin18.2阳性消化道肿瘤患者的试验数据。CT041是科济药业自主开发的一种潜在全球同类首创的、靶向Claudin18.2自体CAR-T候选产品,用于治疗Claudin18.2阳性实体瘤如胃癌/胃食管结合部癌及胰腺癌。

此次在ESMO 2021公布的这项研究中,截至2021年4月8日共有37例消化系统肿瘤患者接受CT041输注,中位随访时间为7.6个月(95%CI,5.6~8.6)。所有患者的总体客观缓解率(ORR)为48.6%(95%CI,31.9%~65.6%)。其中,胃癌患者ORR达到57.1% (95%CI,37.2%~75.5%);抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。既往至少经历二线治疗失败的18例胃癌患者(44%既往接受过PD-1/L1免疫治疗)总体ORR为61.1%,中位无进展生存期(mPFS)为5.4个月,中位总生存期(mOS)为9.5个月。安全性方面,最常见的≥3级AE为血液学毒性,在2周内恢复;未观察到免疫效应细胞相关的神经毒性、治疗相关死亡和3级或以上细胞因子释放综合征。

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该研究结果表明,CT041具有良好的安全性和抗肿瘤活性,且在晚期胃癌患者中疗效尤为显著;对于既往至少接受过二线治疗失败的胃癌患者而言,CT041的疗效与历史数据相比具有显著提高。

Claudin18.2 CAR-T细胞治疗晚期胃癌的管理与实践



淋巴细胞清除

淋巴细胞清除被认为有助于增强过继细胞免疫治疗的抗肿瘤疗效。在CAR-T细胞治疗中,预先的清淋方案一方面需要去除抑制CD8+ T细胞免疫的调节性T(Treg)细胞,另一方面还需要清除肿瘤微环境中抑制免疫的细胞因子,以保障免疫效应细胞的增殖。既往相关研究较为倾向于使用单一剂量的环磷酰胺实现淋巴细胞生物清除,近期则有报道称添加氟达拉滨或全身辐照会更有效。值得注意的是,多项临床研究表明淋巴细胞清除化疗也可能带来治疗相关毒性。需要基于患者的一般状况,结合CAR-T细胞治疗的耐受程度,综合评估淋巴细胞清除方案的可行性。

实体瘤的肿瘤微环境复杂,经典的FC清淋方案在实体瘤效果并不理想,CAR-T细胞扩增不明显,且难以在肿瘤组织处扩增、持续存在从而发挥抗肿瘤作用。临床前与临床数据显示,白蛋白结合型紫杉醇清淋方案可破坏细胞与基质的交互作用,低剂量白紫减轻肿瘤相关髓系来源抑制细胞的免疫抑制作用。故CT041基于早期探索研究结果,采用FC联合白蛋白结合型紫杉醇清淋方案,且并未引起新的安全性风险。



疗效与安全性

用于实体肿瘤的CAR-T细胞治疗一直存在诸多困难,如何平衡其疗效与安全性、最大限度发挥其抗肿瘤作用,都是目前的研究重点。既往CAR-T细胞治疗在血液系统恶性肿瘤中成功实践很大程度上取决于三个因素:一是有一个明确的可识别抗原靶点,二是该抗原靶点在病变范围内是均匀表达的,三是CAR-T细胞对身体其他部位造成的毒性(即脱靶效应)是可控的,允许存在一个较宽的治疗窗口。

截至目前,全球已获批多款靶向CD19、BCMA等抗原,治疗血液肿瘤的CAR-T疗法。而在针对胃癌的尝试中,Claudin18.2是目前最受关注的CAR-T细胞治疗靶点。

Claudin18.2是一种紧密连接蛋白,其在正常生理状态下仅在人胃上皮短寿细胞表面表达。既往已有包括胃癌、胰腺癌在内的多个癌种报告了Claudin18.2的高表达,因此该蛋白因此被视为胃癌和其他多种类型消化道肿瘤的潜在治疗靶点。前文所述的科济药业CT041是全球首款针对Claudin18.2的CAR-T疗法,该候选CAR-T产品于2017年启动首批临床研究;2020年,CT041获美国FDA授予孤儿药资格,用于治疗胃腺癌和胃食管结合部癌。

安全性方面,CAR-T细胞治疗伴随的神经毒性、细胞因子释放综合征等副反应,安全性的全程管理一直都是无法绕过的话题。截至目前,Claudin18.2 CAR-T尚未出现严重的脱靶效应和剂量限制毒性。安全性可控之处在于:特异性靶点的选择,一定程度避免了脱靶效应(off-target)造成的治疗相关毒性;人源化Claudin18.2 scFv降低CAR-T相关毒性发生率;北肿研究医生的三步管理法,密切观察下的早识别、早分级、早治疗的全流程患者管理,亦将不良反应控制在较低程度。在临床研究及未来真实世界的应用中,实体瘤CAR-T细胞治疗的副反应管理仍是需不断探索。



未来探索方向

实体肿瘤的抗原谱比血液肿瘤更具有异质性,且相较于正常组织,这些抗原确实在肿瘤组织中发生过度表达。然而,由于实体肿瘤内的异质性和基因组不稳定性,这些抗原的表达水平通常并不一致。另外,弥漫性转移疾病的肿瘤内异质性也值得关注。尽管胃癌领域已发现Claudin18.2这样极具潜力的靶点,未来仍需克服抗原逃逸、异质性等问题,进一步优化靶向Claudin18.2的CAR-T细胞的特异性。类Notch受体诱导CAR-T以及双特异性CAR-T等已经显示出优于单一靶向CAR-T细胞治疗的抗肿瘤效果,但相关技术仍不成熟,临床数据也较少,有待进一步探索。

另一方面,实体瘤微环境的免疫抑制以及适应性反应,都可能阻碍CAR-T细胞输注后对恶性细胞的破坏,最终发展为耐药。既往研究表明,许多与肿瘤相关的髓系细胞能够产生免疫抑制细胞因子(如IL-10和TGF-β),进而阻断T细胞介导的肿瘤杀伤。此外,持续的抗原暴露和炎症信号暴露都会导致T细胞功能的耗竭。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。提振促进浸润的趋化因子、阻断免疫抑制相关因子,都将有助于CAR-T细胞治疗向实体肿瘤区域浸润,保障CAR-T细胞治疗效果的持续性。此外,既往使用免疫抑制剂治疗后又发生疾病进展的患者,通常对CAR-T细胞治疗仍有反应,这意味着二者存在不同的作用机制,具备联用潜力。因此,未来CAR-T在胃癌以及其他实体瘤中的应用,或将需要联合其他免疫调节治疗,以实现更佳的疗效。

胃癌CAR-T细胞治疗未来可期

基因编辑、基因调控以及mRNA技术等的发展已经推动细胞治疗进入临床,CAR-T细胞治疗的诞生和迭代也在肿瘤领域打开了新的局面。尽管抗PD-1/PD-L1单抗药物一线联合化疗已成为标准方案,成功应用于胃癌的治疗,但对免疫治疗产生耐药性的难治患者更后线的选择成为了又一难题。

基于最新的临床数据,CT041治疗难治性Claudin18.2阳性的消化系统肿瘤患者、既往至少二线治疗失败的胃癌患者,都展现出良好的疗效和安全性,获得的生存改善也优于历史数据。而且,CT041对既往接受过PD-1/L1免疫治疗的患者也展现出喜人的治疗效果。这意味着,CT041这款靶向Claudin18.2的CAR-T疗法将有望成为胃癌患者新的治疗选择;尤其是对既往免疫治疗发生耐药的患者而言,CT041或有潜力为之带来希望。另一方面,其良好的安全性或有助于未来联合治疗方案的进一步开发。





本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)




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