【RET名咖会客厅】简红教授、高蓓莉教授、韩昱晨教授畅谈RET融合阳性晚期NSCLC精准诊疗现状与未来发展—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2021-10-27

微信图片_20200412093847.png

她已经和肺癌搏斗了11年;他是曾经的肝癌患者...7年来,他们在群里为大家传授抗癌经验......“抗癌管家-康爱管家互助群”,是大家共同的抗癌家园。

欢迎大家添加抗癌管家微信4688 26656,加入抗癌管家互助群和大家多交流。

群里有来自北京胸科医院、北京协和医院、上海瑞金医院等名医指导抗癌。还有十几年抗癌经验的抗癌明星一起分享。

祝愿每个患者和家属都健康平安。抗癌管家-康爱管家-你身边的抗癌专家。





RET融合在非小细胞肺癌(NSCLC)中发生率约1%~2%,长期以来,临床上对于RET融合阳性NSCLC的治疗方案,比如传统化疗、多重激酶抑制剂和免疫治疗的效果均有限。2021年3月,选择性RET抑制剂普拉替尼在国内上市,打破了RET融合阳性晚期NSCLC的治疗困境。【肿瘤资讯】有幸邀请到上海交通大学附属胸科医院的简红教授担任主持,上海交通大学医学院附属瑞金医院的高蓓莉教授、上海交通大学附属胸科医院的韩昱晨教授做客本期RET会客厅,三位专家共同对RET融合突变NSCLC的临床诊疗现状、ARROW研究中国患者数据以及普拉替尼在国内的临床实践展开探讨。


               
简红
主任医师,硕士研究生导师

上海交通大学附属胸科医院肿瘤科

中国老年学会老年肿瘤专业委员会委员

上海市医学会胸部肿瘤学组委员

上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫治疗专业委员常务委员

上海市科学技术专家库成员

长期从事呼吸内科及胸部肿瘤疾病的临床治疗及诊断,对胸部肿瘤及疑难病症的诊断和鉴别诊断有丰富经验,擅长肺癌的诊断、化疗、靶向治疗和多学科综合治疗。

高蓓莉
主任医师

上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸内科
中华医学会呼吸病学分会全国肺癌学组委员
上海医学会肺科学会肺癌学组副组长
中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常务委员
上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫治疗专业委员会常务委员
中国医师协会内镜医师分会全国专家委员
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤分会委员
中华医学会上海医学会呼吸内科学组委员
上海市医学会肿瘤学会胸部肿瘤学组委员
上海市抗癌协会胸部肿瘤专业委员会委员
欧洲肿瘤内科学会( ESMO )会员,世界肺癌研究协会(IASLC)会员
任肿瘤学年鉴Annals of Oncology,中文版肺癌专刊编委

韩昱晨
主任医师,医学博士,博导

上海交通大学附属胸科医院病理科主任
国际肺癌研究组织(IASLC)病理委员会委员
中华医学会病理学分会胸部学组副组长
中华医学会病理学分会分子病理学组委员
上海市医学会分子诊断专科分会委员
上海市医学会病理分会委员
上海市医师学会病理委员会委员
中华病理学杂志通讯编委
日本庆应大学医学部病理系世川奖学金研修
美国匹兹堡大学医学部病理系博士后

精准治疗:选择性RET抑制剂普拉替尼较多激酶抑制剂优势尽显

简红教授:RET融合在NSCLC中发生率约1%~2%,我国每年新发RET突变阳性NSCLC患者约1.1万人,多数患者在确诊时已处于疾病晚期。首先邀请高教授介绍下RET融合阳性晚期NSCLC患者的治疗现状和研究进展。

高蓓莉教授:RET融合多见于年轻、不吸烟、肺腺癌患者,并且RET融合阳性肺癌较EGFR和ALK阳性患者肿瘤分化程度低,更易出现转移。既往RET融合阳性晚期NSCLC的一线标准治疗为含铂双药化疗,二线治疗为细胞毒药物或免疫检查点抑制剂的单药治疗。整体来说,RET融合阳性晚期NSCLC患者临床预后差,国内回顾性分析结果显示,患者的中位OS为20.3个月,中位PFS不足4个月,亟需新的药物来填补临床治疗需求。

基石药业RET抑制剂普拉替尼的上市为RET融合阳性晚期NSCLC患者带来了福音。在2021年美国临床肿瘤学年会(ASCO)年会上,ARROW研究更新的全球人群数据显示,抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。含铂化疗经治人群的客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)分别为62%和91%,中位无进展生存期(PFS)为16.5个月,缓解持续时间(DoR)为22.3个月。此外,普拉替尼对合并脑转移的患者也有很好的疗效,颅内ORR达到56%。

640.webp (26).jpg

基于ARROW研究结果,美国国家药品监督管理局(FDA)授予普拉替尼突破性疗法认定,并于2020年9月批准其用于治疗RET融合阳性NSCLC患者。随后,普拉替尼迅速通过先行先试引入落地博鳌乐城,成为博鳌乐城首个当月同步落地的全球新药。

2021年3月,中国国家药品监督管理局(NMPA)通过优先审评审批附条件批准普拉替尼作为国家一类新药上市申请,用于既往接受过含铂化疗的RET融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的治疗。普拉替尼成为国内首个获批的选择性RET抑制剂,为中国RET突变NSCLC患者带来了新的选择。

简红教授:精准诊断是精准治疗的基础,NCCN、ASCO、CSCO指南均明确推荐肺癌患者进行基因检测。请韩教授谈谈除了检测常见驱动基因变异,哪些患者应该进行RET基因检测?

韩昱晨教授:在2021年发布的首部《中国非小细胞肺癌RET基因融合临床检测专家共识》中,强烈推荐所有经病理诊断为肺腺癌(包括含腺癌成分的NSCLC)的晚期患者进行RET基因检测;推荐经活检组织经病理学证实为非腺癌的晚期NSCLC患者进行RET基因检测;推荐EGFR-TKI及ALK-TKI的耐药患者进行RET基因检测;推荐术后明确为浸润性腺癌的患者,除检测常见驱动基因变异(EGFR、ALK)外,还应检测包括RET基因融合在内的罕见基因变异。

简红教授:在精准靶向RET抑制剂问世前,RET融合阳性NSCLC的靶向治疗选择只有多激酶抑制剂(MKIs),但是疗效不尽如人意。高教授,请您谈下多激酶抑制剂对RET融合阳性NSCLC疗效不佳的原因有哪些?与多激酶抑制剂相比,选择性RET抑制剂普拉替尼有哪些优势?

高蓓莉教授:既往RET融合阳性晚期NSCLC一线化疗进展后,医生可能会选择多激酶抑制剂治疗,如卡博替尼、凡德他尼(尚未在国内上市)和安罗替尼。多激酶抑制剂虽然有一定的疗效,但是由于无法精准靶向RET变异,ORR较低,约为10%-20%,多数专家将其作为二线治疗选择。此外,由于对多个靶点具有抑制作用,使用多激酶抑制剂治疗过程中会带来明显的不良反应,限制了其在部分患者中的使用或导致药物治疗剂量的不足,进一步影响治疗疗效。

普拉替尼是由Blueprint Medicines的研究团队依据其专有化合物文库所设计。在临床前研究中,普拉替尼针对最常见RET基因融合、激活突变和耐药突变始终表现出次纳摩尔水平的效价。与已批准的多激酶抑制剂相比,普拉替尼对RET的选择性有显著提高,其中,对RET有效性与VEGFR2相比有超过90倍的提高。通过抑制原发和继发突变,普拉替尼有望克服和预防临床耐药性的发生。这种治疗方法预期可以在携带不同RET变异的患者中实现持久的临床缓解,且具有良好的安全性。

精准诊断:合理选择标本和融合基因检测方法,明确RET基因融合类型

简红教授:请问韩教授,目前RET基因融合检测方法有哪些?各有何优缺点?在送检标本选择上有何建议?

韩昱晨教授:对于RET基因融合,检测方法有基于蛋白表达的检测,例如病理科医生非常拿手的免疫组化检测。另外还可以采用基于DNA/RNA的检测,包括荧光原位杂交(FISH)检测和NGS。在RNA水平上可以更好地检测有没有基因融合的存在,检测方法包括RT-PCR和RNA-NGS。在非常难以获得肿瘤组织的情况下,我们也可以使用血液ctDNA检测。

每一种检测方法都有各自的优缺点。国内外指南强烈推荐的RET基因融合检测平台包括RT-PCR和NGS,FISH也得到了推荐,而免疫组化未得到推荐。FISH是RET融合检测金标准,但是对于非经典融合的灵敏度不高。另外FISH阳性阈值尚无标准,目前我们根据经验将RET分离信号值设定在10%~20%;RT-PCR可以明确已知的RET融合基因类型,但是无法检测未知的变异类型,因为检测探针是根据已知的融合伴侣进行设计;NGS方法可以一次进行多个基因检测,且能检出未报道的RET基因融合类型。因此,NCCN、CSCO等指南均推荐采用NGS方法进行包括RET基因在内的多基因检测。

在标本选择上,目前临床上可以进行RET基因检测的标本类型有肿瘤组织样本、细胞学样本和液体活检样本。肿瘤组织样本包括活检标本和手术切除标本,在二者均可获得的情况下,优先采用手术切除标本。在组织标本不可及的情况下,可以对胸腹积液、支气管刷检、EBUS-FNA、痰和肺泡灌洗液等细胞学标本进行检测,这些来源的样本具有和组织标本相同的检测效果。液体活检是晚期NSCLC患者在无法获取组织或细胞学标本时可以采用的标本,但是敏感性不如组织活检,因此检测结果阴性时需要结合临床综合评估。

数据解读:普拉替尼在RET融合阳性晚期NSCLC治疗中展现优异疗效和高安全性

简红教授:在2021世界肺癌大会(WCLC)上,ARROW研究公布的中国患者疗效数据显示,在33例既往接受过铂类化疗的患者中,确认的客观缓解率(ORR)为66.7%,疾病控制率(DCR)为93.9%;在30例未接受过系统性治疗的患者中,确认的ORR为80%,DCR为86.7%。请高教授解读这一疗效数据。

高蓓莉教授:ARROW研究是一项全球性I/II期临床研究,截至数据截止日期(2021年4月12日),共有来自10个中国研究中心的68例晚期RET融合阳性NSCLC患者纳入了全球ARROW研究,并接受普拉替尼起始剂量为400mg(每日一次)的治疗,包括37例既往接受过铂类化疗的和31例未接受过系统性治疗的患者。肿瘤缓解通过盲态独立中心评审(BICR)采用《实体肿瘤反应评估标准》(RECIST)1.1版进行评估。

本次WCLC上公布的中国患者的疗效和安全性数据显示,在既往接受过铂类化疗的患者(n=33,基线有可测量病灶)中,确认的ORR为66.7%,包括1例完全缓解和21例部分缓解,DCR为93.9%,临床获益率(CBR)为84.8%。22例确认缓解的患者中,至首次缓解的中位时间为1.89个月;在未接受过系统性治疗的患者(n=30,基线有可测量病灶)中,确认的ORR为80%,包括2例完全缓解和22例部分缓解,DCR为86.7%,CBR为86.7%。24例确认缓解的患者中,至首次缓解的中位时间为1.87个月。

由此可见,无论经治还是初治,普拉替尼起效的时间都非常迅速,患者在不到两个月内达到缓解,取得了非常好的短期疗效数据。此外,针对RET融合阳性晚期NSCLC,Selpercatinib II期临床试验中二线治疗ORR达到60%以上,一线治疗ORR达到80%以上,但是Selpercatinib目前尚未在国内上市。另外BOS172738I期临床试验试验显示其后线治疗的ORR为33%。

简红教授:在ARROW研究全球人群中,普拉替尼在表现出优异疗效的同时也展现出高安全性,请高教授介绍一下中国患者的安全性数据。基于这些数据,临床上应该如何做好用药安全管理?

高蓓莉教授:普拉替尼耐受良好,在中国患者中整体安全可控,且没有发现新的安全信号。在68名患者中,只有7名(10.3%)患者由于治疗相关不良反应停药。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。最常见的治疗相关不良反应包括谷草转氨酶(AST)升高(80.9%)、中性粒细胞计数降低(79.4%)、贫血(67.6%)、白细胞计数降低(60.3%)和谷丙转氨酶(ALT)升高(57.4%)。最常见的3-4级不良反应包括中性粒细胞计数降低(33.8%)和贫血(32.4%)。普拉替尼不良反应整体可控,但是在治疗过程中,仍要对可能出现的任何不良反应予以密切关注,常规进行血常规和血生化监测,定期测量血压。

检测建议:广谱多基因筛选和序贯检测是初诊NSCLC两大检测策略

简红教授:请问韩教授,您对于NSCLC包括RET融合等罕见突变在内的基因检测有哪些建议?

韩昱晨教授:无论是可手术患者还是晚期NSCLC的患者,都要多基因检测。对于初诊患者,可以采用两种检测策略:第一种是使用NGS或者RT-PCR进行广谱多基因筛选,第二种是采用序贯的方法,先筛选最常见的EGFR、ALK、ROS1突变,这些驱动基因阴性再筛选罕见的驱动基因。针对RET融合基因伴侣,通常首先做NGS检测,可以使用DNA-NGS筛选未报道的新的RET融合伴侣,再使用RNA-NGS验证。

未来展望:进一步细分人群和获取更多证据是未来研究方向

简红教授:RET融合阳性NSCLC未来的研究方向有哪些?普拉替尼未来在哪些方面可以开展更多的探索?

高蓓莉教授:RET融合有很多融合伴侣,未来可以探索哪些融合伴侣提示对普拉替尼有好的应答。另外未来还可以开展联合治疗研究。

简红教授:近年来肺癌的靶向治疗已经有了长足的发展,为患者带来了实实在在的长生存以及生活质量的改善。对于RET融合阳性NSCLC,目前我们知道的仍然很少,期待未来开展更多临床研究,让中国人群的治疗数据更加丰满。





本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





她已经和肺癌搏斗了11年;他是曾经的肝癌患者...7年来,他们在群里为大家传授抗癌经验......“抗癌管家-康爱管家互助群”,是大家共同的抗癌家园。

欢迎大家添加抗癌管家微信4688 26656,加入抗癌管家互助群和大家多交流。

群里有来自北京胸科医院、北京协和医院、上海瑞金医院等名医指导抗癌。还有十几年抗癌经验的抗癌明星一起分享。

祝愿每个患者和家属都健康平安。抗癌管家-康爱管家-你身边的抗癌专家。

微信图片_20200412093847.png

阅读 19
分享