RC48联合PD-1/PD-L1抗体治疗可消除hPD-1转基因小鼠hHER2+肿瘤并有助于免疫记忆形成—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2021-10-29

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HER2阳性乳腺癌对抗HER2治疗会产生原发或获得性耐药,如何克服耐药是急需解决的临床问题。RC48是靶向HER2的新型特异性抗体与强力微管蛋白聚合抑制剂MMAE结合的ADC,免疫检查点抑制剂通过恢复肿瘤内耗竭T细胞的活性发挥治疗作用。假设RC48的治疗活性部分依赖于抗肿瘤免疫反应,将RC48与免疫检查点抑制剂联合有可能产生协同治疗作用,有助于克服耐药。这项研究通过动物模型证实了这一假说,为HER2阳性肿瘤探索新的治疗方法提供了证据。


研究背景

人乳腺癌表皮生长因子受体2(HER2)扩增和过表达很常见,能促进癌细胞增殖和生存,与生存差相关,但同时也是癌症治疗靶点。曲妥珠单抗是抗HER2单克隆抗体,在多种肿瘤中均有显著疗效。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。然而多数晚期乳腺癌对HER2阻断治疗原发或获得性耐药,因此HER2阳性乳腺癌需要新的治疗。

抗体-药物偶联物(ADC)是将小分子毒素通过单克隆抗体汇聚在肿瘤细胞周围,从而发挥更强的杀伤作用,如2013和2019年FDA批准的T-DM1(ado-trastuzumab emtansine)和DS-8201a(trastuzumab deruxtecan)均使用曲妥珠单抗作为ADC中的抗体。另一有前途的ADC是RC48(disitamab vedotin),采用新型靶向HER2的特异性抗体与强力微管蛋白聚合抑制剂MMAE(monomethyl auristatin E)结合,实现靶向给药。尽管T-DM1疗效良好,但多数T-DM1治疗的HER2阳性乳腺癌最终都会发生耐药疾病进展。此外ADC能减少可靶向肿瘤细胞数量,减少肿瘤衍生抗原的暴露,因此可能导致ADC失去功能。

既往研究报道了微管解聚剂的免疫介导机制,如dolastatin-10 及其合成类似物MMAE。Brentuximab vedotin是使用MMAE作为细胞毒荷载的代表药物,可诱导CD30+淋巴瘤持续缓解。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。Brentuximab vedotin还能诱导树突细胞、T细胞和B细胞激活,使得肿瘤特异性免疫增强。鉴于RC48荷载的微管解聚剂的免疫性细胞毒作用和作为化疗药物诱导肿瘤细胞死亡的作用,假设RC48的临床治疗活性部分依赖于抗肿瘤免疫应答,这将允许RC48与包括程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)及其配体(PD-L1)在内的免疫检查点抑制剂的免疫治疗结合,从而有助于克服耐药,长期获益。

研究方法

通过稳定转染构建人HER2+癌细胞系,单细胞分选分离个体克隆。采用流式细胞仪检测结合活性,采用MTT法测定RC48的细胞毒作用。利用人PD-1转基因小鼠分析ADC联合PD-1/PD-L1抗体的体内抗肿瘤作用。

研究结果

RC48与PD-1/PD-L1免疫检查点抑制联合可显著增强肿瘤抑制和抗肿瘤免疫作用(图1)。联合治疗使得在肿瘤排斥反应基础上伴随大量T细胞浸润和免疫标记物激活(图2)。此外,联合治疗还可促进肿瘤消失动物的免疫记忆形成,保护其免受肿瘤的再次侵犯(图3)。

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图1.RC48与免疫检查点抑制剂联合的抗肿瘤活性





本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





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