GIST All Star Club丨学术沙龙会第三期众咖云聚,聚焦当下新进展,展望未来新策略—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2021-11-01

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她已经和肺癌搏斗了11年;他是曾经的肝癌患者...7年来,他们在群里为大家传授抗癌经验......“抗癌管家-康爱管家互助群”,是大家共同的抗癌家园。

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随着基因检测技术的进步和新药的研发,胃肠间质瘤(GIST)治疗已然走向精准靶向治疗之路。基于NAVIGATOR研究的结果,阿伐替尼(Avapritinib)已于2021年3月在中国上市,用于治疗携带PDGFRA外显子18突变(包括D842V突变)的不可切除或转移性GIST成人患者。阿伐替尼的获批为该类患者带来生机的同时,也推动了GIST基于驱动基因治疗的新进程。近年来,GIST的研究进展颇丰,但仍有难题和未知需要解答和探索。2021年10月21日,GIST All Star Club学术沙龙会以线上线下结合的方式隆重举行,多位国内外GIST领域著名专家共聚一堂,解析最新研究结果,共话当前热点难题,展望未来发展方向。

主席致辞

北京大学肿瘤医院的李健教授和中山大学附属第六医院的邓艳红教授担任大会主席。会议开场,李健教授对Michael Heinrich教授等各位讲者的与会表示欢迎。 抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。邓艳红教授在致辞中表示,近两年基因检测技术的进步和新药的研发,使GIST诊疗迎来了前所未有的快速发展,本次会议上,国内外学者共聚云端和线下进行学术交流与探讨,将为观众带来新的诊疗视野。同时,今年迎来了阿伐替尼精准药物在中国的获批,如何把新药用得更好也是临床医生和学者们不可推卸的责任,希望嘉宾们的切磋交流在会议上碰撞出更多火花。


第一环节:真知灼见——阿伐替尼临床研究探讨及经验分享

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阿伐替尼:首个治疗PDGFRA D842V突变GIST的有效药物

俄勒冈健康与科学大学奈特癌症研究所Michael Heinrich教授对PDGFRA外显子18 D842V突变GIST患者的特点、阿伐替尼作为Ⅰ型TKI的特点及其临床研究数据和耐药机制进行了系统的梳理。Heinrich教授指出,与PDGFRA非D842V突变相比,D842V突变患者对传统的Ⅱ型酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的反应差,晚期患者预后不佳,中位无进展生存期(PFS)仅约3个月。治疗反应差的主要原因是,KIT/PDGFRA激酶均存在非活性构象与活性构象两种形式,D842V突变GIST的活化环发生突变,激酶处于活性构象状态,2020年之前获批的所有Ⅱ型TKI均不能与激酶的活性构象结合,因而产生原发耐药,阿伐替尼作为Ⅰ型TKI,可与激酶的活性构象结合而克服原发耐药。这一机制在阿伐替尼的Ⅰ/Ⅱ期NAVIGATOR研究得到了体现。该研究中,阿伐替尼治疗D842V突变患者的客观缓解率(ORR)高达91%,PFS超过30个月,中位总生存期(OS)尚未达到,超过3年。与相同条件下接受伊马替尼等其他TKI治疗的D842V突变患者数据相比,接受阿伐替尼治疗的患者PFS大幅提升。阿伐替尼是第一个也是目前唯一一个针对D842V突变GIST有效且高效的药物。





星锐观点

◈讨论1:如何评价阿伐替尼对KIT外显子17继发突变患者的疗效?

Michael Heinrich教授表示,Ⅰ期研究中有20例左右KIT外显子17突变患者使用阿伐替尼治疗反应良好,但是PFS较短,可能是因为肿瘤内存在不同克隆。因此,需要继续开发新型药物,联合治疗可能也是一种有效策略。中国人民解放军总医院的吴欣教授谈到,KIT外显子17突变是继发突变中最为常见的类型,在体外实验中,阿伐替尼对KIT外显子17突变的GIST数据非常好,值得在临床研究中做进一步探索。中山大学附属第一医院的张信华教授认为,发生KIT继发耐药突变的GIST具有复杂性,阿伐替尼为精准药物,对敏感突变有效,对于耐药克隆,联合治疗是值得探索的方向。

◈讨论2:如何看待阿伐替尼在4线及以上治疗患者中的潜在获益人群?

针对该问题,复旦大学附属肿瘤医院的周烨教授提出,部分患者确实可从阿伐替尼四线治疗中获益,但是获益人群的特征仍不清楚。Michael Heinrich教授表示,阿伐替尼四线治疗的ORR达20%左右,和伊马替尼相比是非常高的数值,虽然总人群的PFS仅有4个月,但是缓解持续时间(DoR)长达10个月,可见起效后的缓解时间较长。循环肿瘤DNA(ctDNA)分析结果可能对患者特征有所提示,将来需要明确联合方案的疗效、获益患者特征。

◈讨论3:对于病理提示高危型PDGFRA D842V突变人群,如何科学设计术后辅助治疗临床研究?

Michael Heinrich教授表示,目前尚无阿伐替尼辅助治疗的研究数据,对于高危型的患者,可进行全球性的随机对照研究进行探索。此外,针对会议中提到的肿瘤破裂因素,Michael Heinrich教授谈道,肿瘤破裂与95%的疾病复发风险相关,有人认为肿瘤破裂即为转移性疾病;对于肿瘤破裂的PDGFRA D842V突变患者,会考虑进行阿伐替尼辅助治疗,但需要关注其不良反应与持续治疗时间。南京医科大学第一附属医院的徐皓教授提出,由于术后辅助治疗是预防复发而非治疗疾病,因此或许可尝试开展阿伐替尼减量的辅助治疗研究。



第二环节:前沿速递——GIST治疗进展及文献荐读



PLX9486单药或联合用药在KIT突变GIST患者的动物实验及Ⅰ期研究探索

中国科学院大学附属肿瘤医院的朱玉萍教授解读了Ⅰ型KIT抑制剂PLX9486单药或与Ⅱ型KIT抑制剂舒尼替尼联合治疗晚期GIST的文献。朱玉萍教授指出,KIT抑制剂已经成为GIST的标准治疗,但获得性耐药突变,尤其是KIT外显子17突变患者的治疗一直未能获得满意的疗效。PLX9486是一种选择性的Ⅰ型KIT抑制剂,可与激酶的活性构象结合,体外研究显示,该药对KIT外显子9/11上的原发性突变和外显子17/18上的获得性突变敏感。动物实验中,PLX9486可显著抑制11/17外显子双突变肿瘤增长。而Ⅱ型KIT抑制剂可与激酶的非活性构象结合,因此从作用机制上来看,Ⅰ型抑制剂PLX9486联合Ⅱ型抑制剂具有协同作用。PLX9486联合舒尼替尼用于伊马替尼治疗失败或无法耐受、且明确有KIT突变的局部晚期不可切除或转移性GIST的Ⅰb/Ⅱa期临床研究表明,PLX9486可与舒尼替尼安全联用,且联合方案带来临床获益。该研究表明,共同靶向同一激酶的2个互补构象状态与临床获益相关。





GIST R1切除、肿瘤破裂与预后

首都医科大学宣武医院的曹锋教授详细讲述了R1切除和肿瘤破裂对预后影响的两篇文献。曹锋教授指出,R1切除在GIST中的意义未定,因此有必要开展研究以探索肿瘤破裂和R1切除与预后的关系。一项研究纳入了410例GIST完全切除患者,评估切缘阳性与肿瘤破裂对复发风险的影响。其中11.5%为R1切除,12.7%为肿瘤破裂。结果显示肿瘤破裂患者是无肿瘤破裂患者发生R1切除风险的3.55倍。与R0切除相比,R1切除患者的5年无复发生存(RFS)率显著降低,两组分别为67% vs 81.1%;与无肿瘤破裂的患者相比,肿瘤破裂患者的5年RFS显著降低,分别为35% vs 88%。多因素分析显示,肿瘤破裂是唯一与RFS相关的独立因素,R1切除对预后无显著影响。另一项荟萃分析探索了无肿瘤破裂的可切除GIST中,R1切除和肿瘤预后关系,发现R1切除患者的RFS/无病生存期(DFS)显著短于R0切除者,但是排除肿瘤破裂患者时,较差的RFS/DFS现象消失,显示R1切除不影响GSIT患者的生存结局。



PDGFRA驱动的GIST中,PDGFRA激酶结构域中的继发突变引起阿伐替尼耐药

浙江大学医学院附属邵逸夫医院的钱浩然教授对阿伐替尼耐药机制进行了解读。钱浩然教授指出,阿伐替尼对于D842V突变患者有效,只有少数患者会发生继发性耐药。基于NAVIGATOR研究描述其耐药机制,7例进展患者中有6例发现PDGFRA外显子13、14和15存在继发性耐药突变,这会干扰阿伐替尼的结合。 抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。V658A、N659K、Y676C和G680R替代可导致PDGFRA继发性突变。大多数对阿伐替尼耐药的PDGFRA突变GIST患者仍依赖于PDGFRA致癌信号,靶向PDGFRA蛋白稳定性或抑制PDGFRA依赖性信号通路的抑制剂可能会克服阿伐替尼耐药。





星锐点评

北京协和医院康维明教授、吉林大学白求恩第一医院李伟教授、山东省立医院刘景磊教授和安徽医科大学第一附属医院祁义军教授参与讨论,就R1切除后的处理和预后,Ⅰ型TKI与Ⅱ型TKI联合使用,以及阿伐替尼继发性耐药等问题分享各自看法和临床经验。专家们认为,R1切除应根据肿瘤和患者的情况来决定是进行后续观察、追加手术还是药物治疗。阿伐替尼是针对D842V突变的良好疗法,目前,耐药后最佳治疗尚需探索,联合用药可能是一种有效的治疗策略,并应积极开发新型药物。同时,应注重耐药后检测。



大会总结

会议最后,李健教授进行总结表示,本次会议对GIST治疗的热点话题与临床难点进行了深入探讨,文献精读也给大家带来了诸多启示,相信通过此次会议,业内同道定是获益匪浅。在此,再次感谢各位讲者与讨论嘉宾地倾情分享,同时感谢基石药业提供的学术交流平台,期待未来再相聚,将各自研究结果进行更多分享。




本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)






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