基因驱动,共吉未来丨GIST诊疗一体化规范践行线上会第八期成功召开—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2021-11-01

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“铭之于心,践之以行”。为进一步推动胃肠间质瘤(GIST)诊疗一体化的规范践行,提升多学科诊疗(MDT)理念,中国抗癌协会(CACA)、中国临床肿瘤学会(CSCO)、中国医师协会(CMDA)三大权威协会和基石药业共同协作的“GIST诊疗一体化规范践行线上会”全面开启。全年开设10期,第八期已于2021年10月24日09:30-11:20云端开启。汇集多学科专家,基于理论与实践“双视角”,剖析真实临床案例,切实助力GIST患者临床诊疗。

本期大会主席由山东省立医院刘洪俊教授、中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)季楚舒教授共同担任。在开场致辞中,刘洪俊教授表示,随着GIST指南/共识的不断完善更新以及新型靶向药物的获批上市,GIST的治疗方案愈加丰富,未来必将进入基因检测指导临床用药的精准治疗时代。 抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。但治疗模式的更新过程中仍存在亟待解决的问题,因此临床经验的分享和交流十分必要。季楚舒教授指出,GIST虽为小瘤种,但异质性很强,可出现单/多位点突变,肿瘤进展后的基因检测尤为重要。新型酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的上市必将丰富临床治疗选择,因此有必要不断加强学习治疗理念、掌握新药特点和疗效优势。


在刘洪俊教授的主持下,本次学术会议正式拉开帷幕。首先福建省肿瘤医院叶再生教授以《阿伐替尼独特机制助力GIST精准高效靶向治疗》为题进行了专题汇报。随后,在季楚舒教授的主持下,重庆医科大学附属第一医院吴星烨教授和中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)姚艺玮教授作为特邀讲者先后分享了一例胃肠间质瘤病例的诊疗经过。山东大学齐鲁医院张鑫教授、赣南医学院第一附属医院曾祥福教授和浙江大学医学院附属第四医院郑毅雄教授三位专家作为研讨嘉宾针对病例诊疗疑难点提出了诊疗意见。

阿伐替尼独特机制助力GIST精准高效靶向治疗

福建省肿瘤医院的叶再生教授表示,KIT或PDGFRA基因突变是GIST的主要发病机制,KIT/PDGFRA的胞内激酶结构域是行使激活功能的重要区域,胞内结构域具有活性构象和非活性构象两种不同的构象,且活化环的位置是决定构象的关键因素。目前获批的酪氨酸激酶抑制剂(TKI)对于KIT/PDGFRA的结合方式不同,可分为I型(阿伐替尼)和II型TKI两种类型,I型TKI主要捕捉KIT/PDGFRA胞内结构域的活性构象并与之结合,II型TKI主要结合非活性构象。目前针对晚期GIST仍以分线治疗为主,但对于PDGFRA外显子18突变GIST,II型TKI的疗效十分有限。PDGFRA外显子18编码激酶的重要调节功能元件“活化环”,因此PDGFRA外显子18突变可能影响活化环的调控功能,活化环突变促使构象平衡向活性构象的转化速度增加,激酶结构域构象平衡偏向活性构象方向时不利于II型TKI的结合。阿伐替尼(泰吉华®)是目前GIST治疗中唯一获批的与激酶活性构象结合的I型TKI。针对PDGFRA外显子18突变导致的活性构象为主的情况,阿伐替尼作为I型TKI可以有效进行结合。阿伐替尼对PDGFRA外显子18突变患者的疗效在临床试验中也得到强力验证,NAVIGATOR研究表明,阿伐替尼治疗PDGFRA外显子18突变患者的客观缓解率(ORR)高达86%,是PDGFRA外显子18突变不可手术/转移性GIST患者的治疗优选。

胃肠间质瘤疑难病例一

重庆医科大学附属第一医院吴星烨教授分享了一例阿伐替尼治疗KIT17突变GIST患者诊疗经过。患者,男,51岁。2012-10诊断为小肠GIST伴肝转移,服用伊马替尼400mg治疗,2015-09肿瘤进展,加量伊马替尼至600mg并进行MDT会诊,2016-01行剖腹探查术,肠切除+肠吻合,肿瘤局部切除、射频消融术。术后病理检测为小肠GIST,切缘阴性;基因检测为c-KIT外显子11+17(N822K)突变,术后给予伊马替尼400mg治疗。2016年5月随访发现肿瘤复发并将伊马替尼加量至600mg。2016-06出现失血性休克征象,行减瘤手术,术后开始舒尼替尼治疗。2019-02随访评估疾病进展,盆腔病变明显增大,使用瑞戈非尼治疗。2019-12肿瘤再次进展,2020-01入组阿伐替尼临床研究,2021-06复查CT示肝脏、盆腔病变较基线控制理想。目前患者正在接受第24个周期的阿伐替尼治疗,不良反应以贫血为主,总体耐受性良好。基于该病例,吴星烨教授在总结中指出,在对晚期GIST患者治疗过程中,使用TKI进行保驾护航可以把手术局部治疗的作用最大化,该患者获得了9年长生存期和较好的生活质量与多线TKI疗效密不可分。阿伐替尼用于治疗不可手术或转移性GIST的临床研究证实,阿伐替尼起效速度快,对于四线及以上治疗的患者,仍取得了较高的客观缓解率。吴星烨教授相信随着更多研究的深入开展,阿伐替尼将带来更多惊喜。

专家点评观点一

张鑫教授指出,靶向药物的出现给GIST患者带来了长生存,尤其是阿伐替尼给对伊马替尼原发耐药和继发耐药的患者提供了新的治疗选择。此外,很多晚期患者在药物控制良好的情况下,会出现再次手术机会的时间窗,外科积极的介入和手术技术的提升对长生存也起到了重要作用。

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曾祥福教授谈到,靶向药物问世前GIST患者的获益有限,有赖于多款靶向药物多线治疗,本例患者存活至今。得益于靶向药物,部分患者可带瘤获得长生存,因此应把GIST作为慢性病来管理,也期待未来更多靶向药物为临床治疗提供更多选择。


郑毅雄教授表示,随着基因检测的普及,GIST的治疗进入后伊马替尼时代。从阿伐替尼的临床前数据来看,其对KIT 17 D816V的抑制作用很强。对除D816V外的患者疗效需要进一步探索,从该病例来看,阿伐替尼治疗KIT 17突变患者也取得了理想的疗效。

胃肠间质瘤疑难病例二

中国科学技术大学附属第一医院(安徽省立医院)姚艺玮教授汇报了一例晚期GIST病例诊疗过程。患者,女,70岁。因“消化道出血”就诊,胃镜(胃底体交界处)大弯侧可见粘膜下肿瘤,表面可见溃疡;胃镜病理示符合间质瘤。根据CSCO指南推荐,2016-08行腹腔镜辅助胃部分切除,综合术后病理结果,初步诊断为胃间质瘤,低危,预后分组2组。依据国内外指南推荐意见,未进行术后辅助治疗。2018-02复查CT发现肝左叶新发病灶,开始使用伊马替尼400mg一线治疗,期间因不良反应减量使用。后肝脏肿瘤明显增大,2020-04行肝部分切除术,2020-05至2021-02使用舒尼替尼二线治疗。后肿瘤复发,2020-02至2021-05使用瑞戈非尼三线治疗,患者出现高血压、消化道反应,肝脏病灶持续增大。经基因检测,患者存在KIT外显子9突变和PDGFRA外显子18突变。NAVIGATOR研究证实,阿伐替尼治疗PDGFRA外显子18突变患者ORR高达86%,且阿伐替尼四线及以上治疗可获得高缓解率。基于此,2021-05开始使用阿伐替尼治疗,用药2个月后肝脏病变接近完全缓解(CR),安全性良好。

专家点评观点二

张鑫教授指出,本病例证实了阿伐替尼治疗KIT外显子9突变和PDGFRA外显子18突变有效,且耐受性良好。从个人临床经验来看,KIT和PDGFRA突变是可能共同存在的。


郑毅雄教授表示,该病例符合临床实际情况,低危患者复发风险低,但仍存在复发风险。患者耐受性不好,对药物持续治疗产生了不利影响。对于双突变的患者,联合用药可能是值得探索的方向。


季楚舒教授针对该病例发表了看法,这例患者存在KIT外显子9和PDGFRA外显子18共突变,临床上较少见。理论上来讲,患者术后评估为低危型,无需辅助治疗,但2年后即复发出现肝转移,与KIT外显子9、PDGFRA外显子18突变生物学行为存在差异,值得思考。比较遗憾的是,患者在初始治疗时未进行基因检测,PDGFRA外显子18为原发突变还是继发突变,有待明确。患者接受舒尼替尼、瑞戈非尼治疗过程中,均未产生较好疗效,且存在一定副反应,耐受性差。存在共突变前提下,患者接受阿伐替尼治疗后获得了出乎意料的疗效,这意味着阿伐替尼可能对多靶点突变也有一定作用。


刘洪俊教授谈到:①患者初始诊断为低危GIST,根据指南推荐,无需进行术后辅助治疗,若当时进行基因检测明确存在KIT外显子9和PDGFRA外显子18共突变,如何选择术后辅助治疗方案也值得思考。 抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。②副反应影响用药依从性,若条件允许建议进行伊马替尼药物浓度检测,适时调整剂量。③GIST转移发生率低,复发后可穿刺活检明确肝转移灶为原发灶还是GIST转移灶。④既往认为KIT和PDGFRA突变很难同时出现,基于该患者情况,可以对原始标本进行基因检测明确原发还是继发。

总结

大会主席刘洪俊教授和季楚舒教授在总结致辞中表示,基于GIST明确的发病机制,临床研究数据不断出炉。但KIT 13、14、17、18外显子继发性突变和PDGFRA外显子18 原发突变导致的耐药和肿瘤复发使临床治疗面临挑战,阿伐替尼针对特殊位点突变取得了非常好的临床疗效。《CSCO胃肠间质瘤诊疗指南(2021)》对PDGFRA D842V转移性GIST一线治疗和原发GIST的新辅助治疗,阿伐替尼分别作为II级推荐和I级推荐;对转移性GIST的四线治疗,阿伐替尼作为II级推荐。最后,刘洪俊教授希望本次会议可加深大家对GIST发病机制的认识,更好地指导用药选择。




本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)






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