【2994】Hope S. Rugo教授:创新药物戈沙妥珠单抗带来晚期三阴乳腺癌治疗新希望—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2021-11-03

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她已经和肺癌搏斗了11年;他是曾经的肝癌患者...7年来,他们在群里为大家传授抗癌经验......“抗癌管家-康爱管家互助群”,是大家共同的抗癌家园。

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Trop-2被称为肿瘤相关钙信号转导因子2(Tumor-associated calcium signal transducer 2),是一种细胞表面糖蛋白,在多种实体瘤中广泛表达,因此将它作为一个重要研究靶点对于肿瘤治疗具有重要意义。那么与常规药物相比,ADC药物到底有什么优势?靶向Trop-2的ADC药物能否给三阴性乳腺癌的治疗带来变革?靶向Trop-2的ADC药物还可以在什么样的人群中进行研究探索?

2021年10月22日,第十六届上海国际乳腺癌论坛上,美国加州大学旧金山分校综合癌症中心的Hope S. Rugo教授分享题为“晚期三阴性乳腺癌新型有效治疗方法”的精彩报告,深入解析创新药物戈沙妥珠单抗对于mTNBC治疗困境的破局之路及未来应用前景。【肿瘤资讯】现将报告及大咖讨论环节精粹内容整理如下。

特邀专家

Hope S. Rugo , M.D.

Professor of Medicine,

Director, Breast Oncology and Clinical Trials Education

University of California San Francisco Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center

San Francisco, CA

美国加州大学旧金山分校肿瘤内科教授

海伦·迪勒家庭综合癌症中心乳腺肿瘤和临床试验教育主任

晚期乳腺癌国际共识(ABC)编写专家组成员


以下视频来源于
SIBCS



点击观看Hope S. Rugo,M.D.完整讲课视频

Trop-2 ADC戈沙妥珠单抗概述

戈沙妥珠单抗是用于治疗转移性三阴性乳腺癌(mTNBC)新型有效的first-in-class抗体偶联药物(ADC),结构包括一个可特异性识别并结合Trop-2的人源化抗体,抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。一个SN-38有效载荷和一个可水解连接子。从结构特征来看,戈沙妥珠单抗具有很高的药物抗体比(DAR),可达到7.6:1,而T-DM1等第一代ADC的DAR仅为3~3.5:1,并且戈沙妥珠单抗的有效载荷SN-38比其前体药伊立替康更为强效。

目前,戈沙妥珠单抗已经在转移性乳腺癌(MBC)中开展多项临床研究,并取得了卓越成果。2021年4月,戈沙妥珠单抗取得FDA的完全批准用于mTNBC的二线后治疗。而在中国,戈沙妥珠单抗已经被国家药品监督管理局(NMPA)纳入优先审批品种。


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戈沙妥珠单抗临床研究数据

在Ⅰ/Ⅱ期单臂、开放标签IMMU-132-01篮子试验的TNBC队列中,纳入了108例难治性mTNBC患者,中位接受过3线治疗,这部分患者使用戈沙妥珠单抗经确认的客观缓解率(ORR)达到33.3%,临床获益率(CBR)为45.4%,中位反应持续时间(DoR)为7.7个月,中位起效时间(TTR)为2.0个月。安全性方面,3~4级毒性发生率可控。其中,中性粒细胞减少发生率(3/4级)为41%,并可通过延迟给药、减量和粒细胞集落刺激因子(G-CSF)有效治疗。



ASCENT Ⅲ期研究入组人群和Ⅰ/Ⅱ期研究的TNBC队列类似。529例患者1:1随机接受戈沙妥珠单抗或医师选择化疗,根据化疗线数,地理区域和是否存在脑转移进行分层,主要研究终点是非脑转移人群无进展生存期(PFS)。研究由于疗效的显著差异证据而提前终止。


结果显示,戈沙妥珠单抗组和化疗组的中位PFS分别是5.6个月 vs 1.7个月(HR=0.41,P<0.0001)。所有亚组分析获益一致。两组中位总生存(OS)分别是12.1个月 vs 6.7个月(HR=0.48,P<0.0001),生存曲线早期分开。两组ORR分别是35% vs 5%,CBR 45% vs 9%,中位DoR分别是6.3个月 vs 3.6个月。戈沙妥珠单抗的疗效令人鼓舞。



戈沙妥珠单抗最主要的不良事件(AE)是中性粒细胞减少,3~4级发生为51%。3级腹泻发生率仅为10%。恶心呕吐等反应轻微,易于处理,并且没有严重心血管毒性,神经毒性或间质性肺病的报道。

这是第一项证实和标准化疗相比,Trop-2 ADC 戈沙妥珠单抗可为晚期三阴性乳腺癌带来显著获益的Ⅲ期研究。戈沙妥珠单抗在PFS、OS、ORR上均获益显著,且安全性良好,导致停药的AE发生率仅为4.7%,没有治疗相关死亡。目前,戈沙妥珠单抗更前线人群相关研究,辅助和新辅助研究,联合治疗相关研究和治疗激素受体(HR)阳性乳腺癌的研究正在进行中。

戈沙妥珠单抗不良反应特征

和探索性分析结果

在戈沙妥珠单抗的不良反应特征分析中,患者中位接受7个周期戈沙妥珠单抗治疗,中位治疗持续时间4.4个月,反观化疗仅有不足2个中位治疗周期及2个月中位治疗持续时间。戈沙妥珠单抗和化疗组G-CSF使用率分别是49%和23%。两组导致减量的治疗相关不良反应(TRAE)发生率相似,分别是22% vs 26%,没有患者因中性粒细胞减少而停药。两组的腹泻预处理率分别是55% vs 10%。没有患者因腹泻停药,减量和治疗中断,与总人群疗效结局相似。

另外,根据UGT1A1基因型分析治疗相关不良事件(TRAE),研究者发现在UGT1A1*28/*28患者中,导致治疗终止的TRAE发生率较高,但是中性粒细胞减少发生风险仅轻度升高,不增加腹泻发生风险,因此不建议常规检测。同时,探索性分析中发现戈沙妥珠单抗获益和Trop-2表达无关。对于≥65岁的老年患者,使用戈沙妥珠单抗的PFS和OS获益和总人群一致。



综上,Trop-2 ADC是经过多线治疗mTNBC患者的新希望。与标准化疗相比,戈沙妥珠单抗可显著改善患者的PFS和OS,疗效卓越,AE可预测且可控。同时,戈沙妥珠单抗治疗HR+乳腺癌的TROPiCS-02研究和联合免疫等其他临床研究正在进行中,期待可为更广泛的患者带来获益。

6位大咖解析4大临床热点,

助力戈沙妥珠单抗临床实践




Q1:   基于ASCENT研究,您在临床中会选择什么样的患者使用戈沙妥珠单抗治疗?

王永胜教授:在Ⅲ期ASCENT研究中,整体人群与Ⅰ/Ⅱ期IMMU-132-01篮子试验的TNBC队列特征一致,其中~20%的患者是一线治疗后快速进展的三阴性乳腺癌。正如Hope S. Rugo教授所言,戈沙妥珠单抗治疗晚期三阴性乳腺癌,治疗线数越往前推疗效越佳,不良反应发生率也越低。2021年第8版NCCN指南将戈沙妥珠单抗作为首选方案之一,用于既往接受过至少2种系统治疗(其中至少1种为针对转移性疾病的治疗)的转移性三阴性乳腺癌患者,同时ASCENT研究中,二线及以后的人群接受戈沙妥珠单抗的疗效为(ORR 35%,PFS 5.6个月左右,OS 12个月)要优于当前二线化疗。因此,戈沙妥珠单抗有望成为mTNBC二线治疗的重要选择。



Q2:   ASCENT研究中有1/3是初诊非TNBC人群,您如何看待这个亚组人群临床实践中的治疗选择?

王曦教授:既往多项研究显示,大约30-40%的乳腺癌患者复发时发生受体状态的改变,而阳转阴的患者,相比受体状态未改变的患者总体预后更差,这部分患者的治疗十分棘手的。然而,ASCENT研究中大约有三分之一的这部分患者,结果发现,对比化疗,戈沙妥珠单抗可以显著改善这部分患者的PFS(4.6 vs 2.3个月)和OS(12.4 vs 6.7个月)。因此,患者出现复发转移后,考虑到乳腺癌的异质性强,建议再次进行病理学诊断以明确分子分型,针对复发转移后分子分型转变为三阴性乳腺癌的患者,戈沙妥珠单抗是目前可选择的治疗方案。



Q3:   基于ASCENT研究,您如何看待戈沙妥珠单抗的安全性?

王树森教授:安全性方面,基于ASCENT研究中的临床数据和目前个人有限的使用经验,戈沙妥珠单抗的不良反应还是集中在中性粒细胞减少和腹泻。针对中性粒细胞的减少处理,在ASCENT研究中,G-CSF的使用率较高,因此使用G-CSF预防和治疗是可以采用的方式之一。除此之外,延迟给药和减量也是可选方案,细胞毒药物引起的不良反应可以通过延迟给药和减量得到良好的控制,同时ASCNET研究也证实因AE导致的戈沙妥珠单抗减量和暂停的患者,相比未减量和暂停的患者,其生存获益无明显差异。因此如果患者出现严重的不良反应时,不一定需要停药,我们可以通过多种方式平衡患者的疗效和不良反应,而相对T-DM1常见的血小板减少和T-DXd常见的间质性肺炎,戈沙妥珠单抗无此类不良事件,因此这也是它的优势。



Q4:   作为新一代的ADC,   您如何看待戈沙妥珠单抗的治疗前景?

李惠平教授:在ACENT研究中,患者的中位治疗线数是4,最高的治疗线数是17,即使面对如此多线治疗后的患者,戈沙妥珠单抗的ORR依旧达到35%,CBR达到了45%。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。同时,戈沙妥珠单抗虽为Trop-2 ADC药物,但并不完全依赖于Trop-2的表达,无论是Trop-2高表达,还是中低表达的患者均可实现获益。未来,戈沙妥珠单抗针对晚期三阴性乳腺癌一二线治疗或者既往使用过CDK4/6抑制剂及其它靶向药物后的激素受体阳性晚期乳腺癌患者,可能都将是推荐选择的方案之一。

胡夕春教授:目前,鉴于戈沙妥珠单抗的良好疗效和安全性,积极推荐三阴性乳腺癌患者参与临床试验。对于复发转移的乳腺癌患者,建议能够再次活检明确分子分型,与病理科的同道保持高度一致,因为在解救治疗阶段转变为三阴性乳腺癌的患者,戈沙妥珠单抗仍然可以获益。而在安全性方面,戈沙妥珠单抗虽然中性粒细胞减少和腹泻的发生率常见,但无间质性肺炎不良事件,同时仅有约5%的患者因不良反应停药,其安全性十分良好。

邵志敏教授:Trop-2 ADC戈沙妥珠单抗为晚期三阴性乳腺癌治疗的疗效和安全性取得了明显的突破,这给予了临床工作者治疗三阴性乳腺癌极大的信心。根据我们团队既往的经验,在三阴性乳腺癌复旦分型中,腔面雄激素受体型(LAR)的患者Trop-2表达高,因此Trop-2 ADC未来可能是解决这部分患者长期生存获益最有潜力的药物,后续希望能够开展更多的临床研究以及前线治疗的研究获取更多的循证医学证据,帮助我们实现三阴性乳腺癌的精准治疗。





本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





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