王宇教授:普拉替尼对RET点突变和融合均有出色疗效,为RET基因变异甲状腺癌患者带来新选择—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2021-11-05

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她已经和肺癌搏斗了11年;他是曾经的肝癌患者...7年来,他们在群里为大家传授抗癌经验......“抗癌管家-康爱管家互助群”,是大家共同的抗癌家园。

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甲状腺癌是头颈部最为常见的恶性肿瘤,根据肿瘤起源及分化差异,甲状腺癌(TC)可分为甲状腺乳头状癌(PTC)、甲状腺滤泡癌(FTC)、低分化甲状腺癌(PDTC)、甲状腺髓样癌(MTC)和甲状腺未分化癌(ATC),其中PTC和FTC合称分化型甲状腺癌(DTC)[1]。RET为甲状腺癌的重要驱动基因,其变异主要包括RET基因点突变和RET基因融合两种改变形式。据报道,10%~20%的PTC患者为RET融合阳性,而超过95%的家族性MTC和约50%的散发性MTC患者中存在RET突变[2]。既往放射性碘难治性DTC和晚期MTC的标准疗法为多激酶抑制剂(MKI),随着选择性RET抑制剂的出现,甲状腺癌的精准治疗又向前迈进了一步。

王宇
主任医师,博士生导师

复旦大学附属肿瘤医院头颈外科主任

中国抗癌协会头颈肿瘤专业委员会委员

中国抗癌协会甲状腺肿瘤专业委员会常务委员

中国抗癌协会青年理事会常务理事

中国医药教育协会第四届常务理事

中国医师协会头颈肿瘤专业委员会委员

中国医师协会外科医师分会甲状腺外科医师委员会中青年委员会副主委

上海市抗癌协会头颈肿瘤专业委员会后任主委

国家卫生健康委能力建设和继续教育肿瘤学专家委员会委员

上海市抗癌协会甲状腺肿瘤专业委员会委员,秘书长

中国研究型医院学会甲状腺疾病专业委员会委员,常委

不同亚型甲状腺癌RET点突变和RET融合发生率不同

RET原癌基因位于第10号常染色体长臂(10q11.2),编码一种具有酪氨酸激酶活性的单次跨膜糖蛋白受体,RET激酶受体可通过细胞内酪氨酸残基的自磷酸化激活,触发包括RAS-MARK、PI3K-AKT、JAK-STAT、PLCγ等与细胞增殖及存活相关的信号通路。研究发现,包括甲状腺癌在内的多种肿瘤的发生发展与RET基因异常激活密切相关[3]。

MTC分为散发性和家族性。多发性神经内分泌肿瘤(MEN)2型为常染色体显性遗传疾病,包括2A、2B和家族性髓样癌,目前家族性MTC(FMTC)被认为是MEN2A的疾病谱[1]。 抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。MTC常发生RET基因点突变,其中FMTC常见的突变密码子为E768、L790、V804、S891和C634等。而在散发性MTC中,M918T为最常见的突变位点,且可能与更差的预后有关[4,5]。

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图1. 不同MTC常见的RET突变位点

PTC约占全部甲状腺癌的85%~90%[1]。RET基因重排是PTC常见的基因变异类型之一,在辐射诱发的PTC患者和儿童PTC患者中,RET基因重排发生率更高[4]。RET/PTC重排最常见的融合为CCDC6(59%)和NCOA4(36%)[5]。

选择性RET抑制剂普拉替尼在RET突变和融合MTC中均表现出突出疗效和可控安全性

既往晚期MTC的常见治疗药物为卡博替尼和凡德他尼等,放射性碘难治性DTC的常见治疗药物为索拉非尼和仑伐替尼等[4]。虽然这些MKI显示出一定的临床活性,但是由于多靶点的特征,在使用MKI治疗过程中会出现较多的副作用,包括皮肤、心血管和胃肠道毒性等,这些毒性往往会导致剂量减少或停药,从而影响患者生活质量和预后[5]。

相对于MKI,高选择性RET抑制剂显示出了更高的疗效和更低的毒性。在全球多中心、多队列、开放标签I/II期ARROW研究的剂量扩展阶段,共纳入了142例初治和卡博替尼/凡德他尼经治RET突变MTC患者和20例经治RET融合甲状腺癌患者,接受普拉替尼400 mg qd治疗。主要研究终点为达到客观缓解的患者比例(RECIST v1.1)。

在既往接受过卡博替尼/凡德他尼治疗的MTC患者(n=61)中,41例(67%)存在M918T突变,2例(3%)存在V804L/M突变,4例(7%)有其它突变;在初治MTC患者(n=23)中,8例(35%)存在M918T突变,1例(4%)存在V804L/M突变,2例(9%)有其它突变;在RET融合甲状腺癌患者(n=11)中,6例(55%)为CCDC6融合,2例(18%)为NCOA4融合,3例(27%)为其它融合。



研究结果显示,经治MTC患者的客观缓解率(ORR)为60%。中位随访11.2个月,中位缓解持续时间(DOR)尚未达到;初治MTC患者(n=61)的ORR为71%(95%CI:48~89),中位随访10.8个月,DOR尚未达到;RET融合甲状腺癌患者的ORR为89%(95%CI:52~100),中位随访9.5个月,DOR尚未达到。



安全性方面,常见≥3级(≥10%)的治疗相关不良事件为高血压(17%,24/142)、中性粒细胞减少症(13%,18例)、淋巴细胞减少症(11%,15例)和贫血(10%,14例)[5]。

普拉替尼治疗中国RET突变阳性晚期MTC患者疗效和安全性与全球结果一致

在2021年美国甲状腺协会(ATA)年会上, 抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。ARROW研究中国晚期MTC患者队列结果公布[6]。截至2021年4月12日,中国MTC患者队列共纳入了34例晚期MTC患者,其中28例患者检测RET突变阳性,64.3%为M918T突变,21.4%为富含半胱氨酸的结构域突变,14.3%为其它突变。96.4%(27/28)患者在基线时为IVC期。除1例患者外,其余患者均未接受过系统治疗。

在经盲态独立中心审评的具有可测量病灶的26例患者中,ORR为73.1%(95%CI:52.2,88.4),其中有3例(11.5%)患者达到完全缓解(CR)。疾病控制率(DCR)为84.6%(95%CI:65.1,95.6)。中位至首次缓解时间为5.75个月(1.8~12.8),DOR尚未达到,6个月DOR率及9个月DOR率均为100%。

所有接受过普拉替尼治疗的患者都纳入了安全性分析(n=28),最常见的治疗中出现的不良事件为谷草转氨酶升高(60.7%)、低钙血症(60.7%)、高磷血症(57.1%)、白细胞计数下降(57.1%%)、血乳酸脱氢酶升高(53.6%)和中性粒细胞计数减少 (53.6%)。没有患者因治疗相关不良事件停止治疗或死亡。研究结果表明普拉替尼治疗RET突变阳性中国MTC患者具有持续的抗肿瘤活性和可控的安全性,与全球数据一致。

小结

不同亚型甲状腺癌常见的RET变异形式不同,MTC多发生RET基因点突变,而PTC常见RET基因融合变异。ARROW研究显示,全球多中心数据中普拉替尼治疗晚期初治RET突变MTC、卡博替尼和/或凡德他尼经治RET突变MTC、RET融合阳性甲状腺癌患者的ORR分别为71%、60%和89%,在中国数据中晚期MTC患者的ORR达到73.1%。目前普拉替尼已在美国获批用于治疗12岁及以上需要全身治疗的晚期或转移性RET突变MTC患者和需要全身治疗且放射性碘难治性晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌患者,其在国内的甲状腺癌扩展适应证申请已获受理并被纳入优先审评,期待该适应证尽快获批,让国内RET变异甲状腺癌患者更早获益。





本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





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