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抗癌管家
2021-11-05

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她已经和肺癌搏斗了11年;他是曾经的肝癌患者...7年来,他们在群里为大家传授抗癌经验......“抗癌管家-康爱管家互助群”,是大家共同的抗癌家园。

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全球及中国消化道肿瘤疾病负担仍然很重,呈现发病率、死亡率双高的特征。然而免疫治疗的发展为消化道肿瘤带来新的契机并改变了消化道肿瘤治疗的格局。但不可避免的是,免疫治疗中,我们仍面临众多临床尚未解决的问题,有待进一步探索。在创新药的研发,临床研究的开展及整个制药行业发展趋势大好的背景下,消化肿瘤临床医生如何思考临床研究与临床实践的关系,如何更好地促进临床研究与临床实践的相互作用?复旦大学附属中山医院刘天舒教授、中山大学附属肿瘤医院陈功教授、四川大学华西医院邱萌教授、复旦大学附属肿瘤医院赵快乐教授、上海市胸科医院李志刚教授的圆桌讨论中或许可能给临床同道一些启示。

特邀嘉宾

刘天舒 教授

复旦大学附属中山医院肿瘤内科主任

主任医师,教授,博士生导师

肿瘤教研室主任,肿瘤早期研究病房主任,伦理委员会委员
复旦大学附属中山医院肿瘤防治中心秘书长
上海市医学会临床流行病学循证医学专科第七届主任委员
上海市肿瘤化疗质量控制中心主任
CSCO抗肿瘤药物安全管理专委会/转化医学专委会副主任委员
CSCO临床研究专委会/胃癌专委会常委
中国抗癌协会肿瘤大数据与真实世界研究专委会常委
上海市临床研究伦理委员会委员
中国生物医学工程学会肿瘤靶向治疗技术分会常委
中国老年学会肿瘤康复分会常委
荣获“第四届国之名医·优秀风范”、第三届“仁心医者·上海市杰出专科医师奖”、第三届“上海最美女医师”等荣誉称号

陈功 教授

中山大学肿瘤医院结直肠科副主任

主任医师 博士导师
中国临床肿瘤学会(CSCO)副秘书长、常务理事
亚洲临床肿瘤学联盟(FACO)副秘书长
2015-2018年美国临床肿瘤学会(ASCO)学术委员会委员
CSCO青年专家委员会主任委员
中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员
中国抗癌协会大肠癌专业青年委员会副主任委员
广东省抗癌协会大肠癌专业委员会主任委员
CSCO全国胃肠道间质瘤专家委员会委员、胃肠胰神经内分泌肿瘤专家委员会委员
中国医师协会结直肠外科医师分会常务委员
中国研究型医院协会肿瘤MDT专委会副主任委员
中国医师协会结直肠肿瘤专委会肝转移分会副主任委员
美国临床肿瘤学会(ASCO )会员、欧洲肿瘤学会(ESMO)会员
广东省胃肠外科学会委员
2019年人民网及健康时报举行的第三届国之名医
CSCO结直肠癌指南专家组秘书、执笔人
《NCCN直肠癌指南》中文版(人民卫生出版社出版)副主译
《中外胃肠外科杂志》编委;《癌症》、《中华医学》杂志英文版、《中华肿瘤杂志》特约审稿专家
欧洲《Annals of Oncology》杂志结直肠癌中文版编委;美国《The Oncologist》杂志中文版编委
《新英格兰医学杂志》中文版《医学前沿》特约述评专家及编辑委员会委员

邱萌 教授

四川大学华西医院腹部肿瘤科主任医师,教授
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
中国医师协会结直肠肿瘤分会青委副主委
北京肿瘤防治研究会消化道肿瘤专委会副主委
国家抗肿瘤药物临床应用监测委员会委员
CSCO   结直肠癌专委会委员
CSCO   肿瘤药物安全委员会委员
中国研究型医院精准医学与肿瘤MDT专委会常委
中华医学会肿瘤分会结直肠学组委员
中国抗癌协会肿瘤营养专委会化疗学组副组长
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会委员
四川省肿瘤学会理事,结直肠癌专委会副主委
四川省抗癌协会大肠癌专委会常委等

赵快乐 教授

复旦大学附属肿瘤医院放射治疗中心胸部专科主任

主任医师,博士生导师,博士,

中国抗癌协会食管癌专业委员会委员
上海市抗癌协会胸部肿瘤专业委员会委员
《中华放射肿瘤学杂志》 编辑委员会委员
中国抗癌协会肿瘤分期专业委员会委员

李志刚 教授

上海市胸科医院胸外科副主任,食管外科主任

主任医师

上海交通大学医学院教授

美国胸外科协会Graham Fellowship
上海医师协会胸外科分会副会长 食管学组组长
中国医师协会胸外科分会 食管学组副组长
中国医学装备协会智能装备技术分会常委
中国抗癌协会食管癌专业委员会委员
中国医师协会内镜医师分会委员
中华医学会胸心血管外科分会食管学组委员
CSCO食管癌专业委员会委员
中国医促会胃食管反流多学科分会 副主任委员
中华消化外科菁英荟 食管学组 组长

小编:从各自疾病领域、科室侧重等方向出发,目前免疫治疗可以从哪些方向进行优化,来进一步改善消化道肿瘤患者的生存预后?

       李志刚教授:我个人关于以PD-1单抗为代表的免疫治疗药物的使用经验多集中在食管癌领域,主要是从KEYNOTE-181、KEYNOTE- 590研究开始进入这个领域,其后免疫治疗发展十分迅速。而我们也做了相关临床研究,包括大家相对熟知的NICE研究。NICE研究开展之初,旨在探索治疗较为困难并且新疗法介入治疗后副作用及争议较小的领域,因而我们选择了多组淋巴结转移的局晚期食管鳞癌,其中还包括周围淋巴结的转移。我们也很庆幸,NICE研究的结果也是出人意料的令人满意。在与同行的探讨中,我们发现,在食管癌新辅助免疫+化疗的临床研究中,可能因化疗药的剂量方案差异,使研究的病理完全缓解率(pCR)产生近20%的差异。可见,在免疫联合治疗的探索中,尚存在诸多值得探讨的细节,未来我们可做更为深入的研究。计划在NICE及另一项食管癌新辅助免疫的研究结束后,将两组患者通过匹配分析来探索疗效差异的原因。另外,目前我们已经开展NICE-2研究——比较NICE方案、CROSS方案、CROSS方案联合免疫之间的差异。

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       在研究终点设计时,研究者和药企常会倾向不同的研究终点。NICE-2研究设计之初,我们拟选择无事件生存期(EFS)作为主要研究终点;但诸多考虑后,选择了病理完全缓解率(pCR)作为主要研究终点,而EFS作为次要研究终点。总体而言,新辅助治疗只是肿瘤治疗过程中的一部分,阶段性结果去评估疗效,是合理的。 抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。我们期待,新辅助治疗,尤其是免疫联合治疗后,最终起到控制远处转移的作用。这主要是由于,我们发现,几乎所有六个月内出现早期复发的患者,均可在其术前的影像学资料上找到蛛丝马迹,即实际上,治疗远处转移分布的病灶早已有迹可循。我们期待免疫治疗加入新辅助治疗方案,可降低这些部位复发的可能。

       赵快乐教授:目前免疫治疗药物发展如火如荼,联合方案也有很多,免疫治疗疗效的改善需要进一步完善目前已有的治疗策略,即选择合适的人群或生物标志物或优化联合模式。总体而言,消化道肿瘤免疫治疗中,若选择合适的患者,治疗疗效是可观的。目前在局晚期肿瘤中常用的联合方案主要是放化疗联合免疫,总体看来,安全性尚可。除了同步应用外,也可参考PACIFIC研究的维持策略或者诱导策略。从治疗后的评估和复发的诊断方面来讲,基于影像学诊断术后肿瘤残留是滞后的,我们需要更为成熟的、先进的检测方法去评估患者可能的复发转移。此外,经济考虑是临床方案选择中的重要因素,并非单纯的治疗方式的叠加就是最佳的,更精准治疗策略的制定才是最关键的。。

       邱萌教授:从肿瘤内科医生角度,免疫治疗需要解决的是最佳人群、最佳组合、最佳疗效预测及评估的方法。个人在研究者发起的研究(IIT)中倾向用小样本的研究去探索人群的筛选和组合方式。其中包括特殊基因类型的探索,通过转化研究关注其与免疫抑制之间的关系或在后线治疗中探索药物组合等。

小编:您如何考量不同瘤肿中不同生物标志物在免疫治疗精准筛选中的价值?

       陈功教授:我认为,生物标志物的筛选具有三层含义:其一,治疗前筛选优势人群;其二,预测可能发生的严重毒性;其三,疗效的评估。

       从结直肠癌领域出发,在优势人群筛选上,微卫星不稳定(MSI)是首个层级的,也是基于MSI状态,帕博利珠单抗被美国食品药品监督管理局(FDA)批准了首个以单个生物标志物筛选的适应症。目前探索发现,免疫治疗在MSI-H的人群中疗效显著,在部分伴有POLE、POLD基因突变的微卫星稳定(MSS)人群中,免疫治疗也有较优的疗效,而伴有这两者突变的患者的共同特征是伴有高肿瘤突变负荷(TMB-H)。因此,谈及免疫治疗在MSS肠癌患者探索,最好的办法可能是寻找特殊的基因突变,而TMB将是具有重要价值的生物标志物。同时也需要进一步探究哪些指标能够预测MSI-H人群的更佳疗效。

       再者,免疫治疗的疗效较优,但其免疫治疗相关治疗毒性也令人担忧。因而,免疫治疗中是否存在相关临床参数及某些特殊基因能够预测免疫相关不良反应的发生,也值得探索。

       最后,是对疗效的评估。免疫治疗的应用一定程度颠覆了我们对疗效的评估的认识。例如,在传统的结直肠癌新辅助治疗后评估中是否达到CR,一般先出现临床完全缓解(cCR),后出现pCR;而我去年在新辅助免疫治疗的初步研究中发现,20例接受术前新辅助免疫治疗的患者均未达到cCR,但最终有18例(90%)患者达pCR。由此,我们反思,是否KEYNOTE-177基于RECIST标准评估的CR率仅为13%,是偏低的。

       免疫治疗背景下的疗效评价标准的探索时刻不容缓。尤其从外科角度出发,这与是否手术,患者是否可保留器官极其相关。在这一方面,我觉得未来循环肿瘤DNA(ctDNA)或循肿瘤细胞(CTC),尤其是ctDNA是一类具有前景的选择——未来可能通过ctDNAd的衰减程度预测患者是否能达到pCR。

     刘天舒教授:免疫治疗的出现给消化道肿瘤带来了诸多喜人进展。PANTHERA研究中较高的ORR和DCR给了我们探索HER2阳性胃癌免疫联合治疗的信心,在实际工作中,我们也发现了较长、较深的缓解率。目前,我们正在开展概念性研究(concept study)探索MSS型的RAS野生型肠癌患者的免疫联合治疗方案,采用适应性研究设计,若单臂研究达到一定效果则继续开展随机对照研究,于临床研究而言,更为合理、高效。

       李志刚教授:目前,我们仍在进行生物标志物的机制探索,虽然尚未找到100%的敏感预测指标,尤其是在联合治疗中很难判断哪个生物标志物更佳。但个人认为,将免疫机制研究作为探索性方向是合乎发展趋势的。

       邱萌教授:在生物标志物探索中,消化道肿瘤是否可以参考肺癌的研究策略,当单个免疫标志物很难达到筛选差异化时,进行生物标志物组合是否能将筛选差异拉大?如若可行,实操性会更好些,数据的收集和测定也更容易达成。

       赵快乐教授:基于目前的研究数据,PD-L1的表达可能仍是可信度较高的生物标志物。就TMB而言,确实有很多研究证实了肿瘤负荷和免疫治疗的相关性,但不同肿瘤、不同基因突变对抗原的激发也并非完全相同。笼统来计算肿瘤负荷并不是很合适,还是要根据不同突变的情况来细分。

小编:您在开展领域相关临床研究中,对临床研究设计中研究终点的选择将做怎样的考量?

       陈功教授:临床研究终点的选择一般均较接近治疗目标。从围术期治疗的角度来讲,结直肠癌领域的治疗逐渐趋近以保留功能为目的。且目前大家已经认识到MSI-H对于消化道肿瘤的治疗意义,因而,外科医生能否运用免疫治疗替代传统外科治疗应是未来探索的方向。当能选择免疫治疗时就不选用手术,尤其对于一些特殊患者。

       刘天舒教授:由于小样本研究一般不拿总生存(OS)作为主要研究终点,对于单臂研究而言最常选择的终点是ORR。另外我们会发现,很多方案在Ⅱ期临床研究中取得较好的疗效,但扩展至Ⅲ期时却无法取得同样的疗效。这可能与扩大样本量后,人群情况复杂具有很大关系。目前,真实世界研究的概念被提出来,其好处在于可纳入前瞻性研究不能纳入的人群,但个人觉得其中可能存在较大偏倚,比如选择的研究中心、样本量的大小等等。结合个人经验,我认为,更多的时候,研究的设计和研究终点的选择更多的是给了我们一个概念,一个方向。

       李志刚教授:结合诸多案例,个人认为,研究终点设计不能过于极端。未来的临床研究会发生较大变革,包括研究终点的修正、样本量的计算、入组方法等可能都会发生巨大改变。

小编:您如何看待纷繁复杂的统计学假设和相关方法学?

       邱萌教授:基于个人经验,若想形成可进入指南推荐的高级别研究数据,研究设计必须过关,让统计学家觉得合格、杂志统计审核认为合格才有可能,如此,研究者的研究方向可能受到影响,与研究初衷不同。

       由于免疫治疗存在一个平台期,对于探索性研究,免疫治疗早期的PFS可能替代长期观察的PFS,若达到平台期起始位置时,大部分可看出差异。在不同瘤种的免疫治疗或免疫联合治疗与标准治疗对照时会有生存曲线交叉。 抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。曲线交叉点是否能提供早期的研究终点,它的可替代性如何,是我们一直探索的。因此,从既往研究统计曲线分析帮助找到可替代的早期指标是非常有意义的。

小编:从您的角度出发,您如何看待临床实践和临床研究开展之间的相互作用?

       陈功教授:从临床角度,对于癌症患者而言,除了器官功能,最直接的终点为生存,无论是无瘤生存、无病生存还是总生存。对于临床研究者而言,如无病生存结果需要经长期随访才能获得,因而也许可以选择在短期内可观察的治疗进行考量。总言之,在肠癌领域,判断治疗模式是否具有跨时代意义,真正让患者获益,真的考量其一在于是否可保留器官功能,是否促进患者生存。

       刘天舒教授:个人十分同意陈功教授的说法。对于临床研究,最终需回归到患者的生存和生活质量上,才能真正体现其临床价值。

       赵快乐教授:一个临床研究的开展需经历漫长的时间,各位教授的探索给了我很多启示。总体而言,漫长的临床研究中,环节众多,每个环节都有可能出错,在探索时仍需谨慎。总体而言,免疫治疗有效率是肯定的,但其机制是复杂的,还有诸多未知等待探索。

       邱萌教授:我们可以看到,身边比较成功的研究者都是非常细致的临床观察者,给我的启示是,重视临床个案,尝试从临床特征、影像学和组织分析的方向找精准获益人群。

       陈功教授:我非常赞同邱萌教授的看法。临床研究应从临床实践里去思考,结合病例分析可能起到事半功倍的效果。

小编:在这样一个时代下,您认为这些政策对于临床研究和临床实践将产生哪些影响?对于临床专家以及药厂而言,免疫治疗在消化道肿瘤未来应该怎样探索与发展?

       刘天舒教授:在药物研发角度上,药厂和临床医生关注侧重点有所不同。药厂可能更多关注适应症的拓展,是面向广泛的人群;而临床医生则更为注重每个个体患者的临床问题的解决,包括不良反应的处理、个体化的治疗等。因而,临床研究与临床实践之间仍有空白,如何找到并填补这个空白是未来免疫治疗发展将面临的巨大挑战。目前,全球及我国医药研发呈现出良好的形势,国家连续出台的系列政策将对创新药的研发,临床研究的开展及整个制药行业发展产生深远影响,个人对免疫治疗在消化肿瘤的前景十分期待。




本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)




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