疗效显著,未来可期-新辅助免疫治疗联合化疗开启早期NSCLC治愈之路—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2021-11-08

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免疫治疗的出现在极大程度上改变了晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗格局。除了为晚期NSCLC带来显著生存获益外,免疫治疗在早期NSCLC围手术期患者中也进行了积极探索,CheckMate159、NADIM、CheckMate 816等重磅级临床研究数据的公布,开启了NSCLC围手术期免疫治疗新时代,并将早期NSCLC围手术期新辅助免疫治疗推向新高度,给早期NSCLC患者带来治愈可能。本文就早期NSCLC围手术期免疫治疗研究进展和针对现有围手术期免疫治疗存在问题的专家共识进行详细梳理。

作用机制优越,新辅助免疫治疗有望打破传统新辅助化疗结合外科治疗疗效瓶颈期

目前,早期NSCLC治疗首选手术,但即使早期NSCLC患者接受完全性切除手术,30%-55%的患者仍会出现疾病复发并死于疾病,而远处转移是肺癌术后复发最常见的模式。ⅠA-ⅢA期NSCLC术后5年生存率呈现逐渐降低态势,而局部复发和远处转移则呈现升高态势。ⅠA期患者术后5年生存率为67%,局部复发和远处转移发生率分别为10%和15%,而ⅢA术后5年生存率为23-25%,局部复发和远处转移发生率分别为15%和60%。

一项针对1965年以后15个RCT研究、2385例患者(ⅠB-ⅢA期)的荟萃分析结果显示,相比于未接受术前化疗的NSCLC患者,接受术前化疗的NSCLC患者5年绝对生存获益提高约5%(45% vs 40%),整体获益相对有限,并且毒副反应相对较大。传统的新辅助化疗结合外科治疗进入疗效瓶颈期,临床上亟需探索更好的新辅助治疗方案。

免疫治疗的出现极大地改善了晚期NSCLC的一线治疗格局,并且已经获批晚期NSCLC一线和二线治疗,给患者带来显著临床获益。但免疫治疗是否可以在Ⅰ-ⅢA期NSCLC中发挥作用还有待进一步研究证实。 抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。就作用机制而言,新辅助免疫治疗更多是激活机体免疫系统,建立早期免疫记忆,达到微转移控制和降低疾病复发,其作用机制优于新辅助化疗,有望给患者带来更多生存获益。此外,在疾病早期,肿瘤负荷和异质性相对较小,免疫治疗的及早介入有望产生更积极的作用。

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疗效初现,安全性良好——新辅助免疫治疗+化疗有望给早期NSCLC带来更多生存获益

第一项新辅助免疫治疗的里程碑式临床研究为CheckMate 159临床研究。该研究是纳武利尤单抗单药用于Ⅰ-Ⅲ期NSCLC新辅助免疫治疗的Ⅰ期临床研究,研究共入组20例患者,入组患者接受术前两周期的纳武利尤单抗新辅助治疗,结果显示,病理完全缓解(pCR)率为10%,主要病理学缓解(MPR)率为45%,病理学降期率为40%,1年无复发生存率(RFS)为83%。本研究初步证实了新辅助免疫治疗在早期NSCLC的应用潜力。

NADIM是首个发表的评估新辅助纳武利尤单抗+标准化疗用于ⅢA期NSCLC的研究,本研究共入组46例N2或T4N0或N1可切除ⅢA期NSCLC患者,入组患者接受三周期新辅助纳武利尤单抗360 mg免疫治疗联合紫杉醇200 mg/m2+卡铂(AUC=6)化疗(Q3W)。随后在新辅助治疗第3个周期(21天起)的第3或第4周接受手术治疗,术后接受纳武利尤单抗240 mg Q2W(共4个月)+纳武利尤单抗480 mg Q4W(共8个月)治疗。主要研究终点为24个月PFS率,次要研究终点为年OS率、病理和影像学缓解(RECIST 1.1)、肿瘤降期率、完全切除率、3年疾病进展率、手术结局和毒性谱。

研究结果显示,2年PFS和OS率分别为77.1%和89.9%,36个月和42个月PFS率均为69.6%,提示半年内无患者出现疾病进展。本研究中影像评估和病理评估显示较大差异,分别有33%(3/9)和73%(22/30)的影像学评估为SD或PR的患者,最后证实为完全病理缓解。进一步分析显示,影像学评估为CR+PR人群和SD人群对于生存获益并无显著差异,而pCR相较MPR在未完成人群显示出明确的生存获益。此外,ctDNA清除率也被证实是预测长期生存的重要指标。

CheckMate 816是目前全球首个证实新辅助免疫联合化疗达到阳性终点的Ⅲ期研究,入组标准为初治的可切除IB(≥4cm)至ⅢA期NSCLC(TNM第7版)、ECOG PS 0-1、EGFR敏感突变阴性和ALK阴性。入组患者随机接受三周期新辅助化疗(Q3W)或新辅助免疫治疗(纳武利尤单抗360 mg Q3W)+化疗(Q3W),在治疗后6周内接受手术治疗,术后可继续选择辅助化疗±放疗。主要研究终点为BIRC(盲态独立病理学审查委员会)评估的pCR和无事件生存期(EFS),次要研究终点为BIRC评估的MPR、OS等。

研究结果显示,新辅助纳武利尤单抗+化疗中行根治性手术的患者近1/3获得pCR(新辅助免疫治疗+化疗 vs 化疗:30.5% vs 3.2%)。亚组分析结果显示,不论年龄、性别、疾病分期、组织学类型、吸烟状态、PD-L1表达水平以及TMB如何,相比于新辅助化疗,新辅助免疫治疗+化疗均可以给患者带来一致获益。在ORR(54% vs 37%)和影像学降期(31% vs 24%)方面,新辅助纳武利尤单抗+化疗同样明显优于新辅助化疗。就安全性而言,新辅助纳武利尤单抗+化疗不良反应与以往研究相似,安全可控,并无新发安全性事件。

进一步分析显示,免疫治疗联合化疗组患者手术比例更高(83% vs 75%),中位手术时间更短(184min vs 217min),术前在化疗基础上联合免疫治疗并未增加手术复杂性。与此同时,新辅助免疫治疗联合化疗并没有对患者接受最终手术产生不利影响,并且免疫治疗联合化疗组患者接受微创手术比例更高,全肺切除比例更低,损伤更小。就安全性而言,免疫治疗联合化疗新辅助治疗方案耐受性良好,相比于围手术期化疗并未增加术后并发症发生率。

披荆斩棘,继往开来——“IO 世说新语”深度探讨围手术期新辅助/辅助免疫治疗进展

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早期NSCLC新辅助免疫治疗适宜人群选择

目前而言,早期NSCLC围手术期新辅助免疫治疗联合化疗的Ⅲ期临床研究入组患者多为Ⅱ-Ⅲ期,尽管2020年发表的《NSCLC术前新辅助免疫治疗专家共识》推荐可切除ⅠB-ⅢA期NSCLC患者可考虑术前使用新辅助免疫治疗±含铂双药化疗,但目前对于ⅠB期患者争议较大,不建议临床作为常规推荐使用。



NSCLC新辅助免疫联合化疗是否会影响后续手术

CheckMate 816研究表明,相比于化疗,新辅助纳武利尤单抗+化疗中行根治性手术切除的患者比例更高(83% vs 75%),且R0切除的患者比例更高(83% vs 78%)。在358名随机患者中,两组各有2名患者因毒性反应发生而取消手术。新辅助免疫+化疗组和化疗组手术延长情况相似(21% vs 18%),手术延迟的中位时间分别为2.0周和2.4周。相比于化疗,新辅助纳武利尤单抗+化疗组患者微创手术比例更高,由微创转为开胸手术的比例更低,全肺切除术比例更低,并且未增加术后并发症发生率。



pCR能否作为NSCLC新辅助免疫联合化疗的替代终点

既往研究表明,NSCLC新辅助化疗中位pCR仅4%,不足作为替代终点,而MPR作为替代终点使用至今。在免疫治疗时代,CheckMate 816研究是首个报告NSCLC新辅助免疫联合化疗达到pCR终点的Ⅲ期临床研究(24% vs 2.2%),为后续相关研究树立了更高的“门槛”。CheckMate 816研究的另外一个主要研究终点EFS和次要终点OS仍在随访中,期待数据的早日公布,也期待pCR能够作为NSCLC新辅助免疫联合化疗试验的替代终点,以促进药物的早日获批,改善患者的治疗需求。



NSCLC新辅助免疫联合化疗的pCR评估

尽管数据有限,与既往化疗评分系统相比,irPRC评分显示了良好的病理学家间再现性。CheckMate 816的主要终点之一pCR由BIPR根据irPRC评分方法评估,目前在NSCLC新辅助免疫治疗中尚无评估病理反应的标准方法以及病理反应评估的标准化评分指南,将来需要更多的病理学相关的一致性研究以明确。



围手术期如何更精准的对患者进行辅助免疫治疗

CheckMate 816研究发现,ctDNA清除与更高的pCR相关,达到pCR的患者是否需要进行辅助免疫治疗,目前无确切答案。既往多项临床试验和meta分析证实,NSCLC根治性切除后使用ctDNA检测出MRD与更高的复发和死亡风险相关,且使用ctDNA检测出MRD优于传统临床影像学方法鉴定出有疾病复发的患者。



围手术期新辅助/辅助免疫治疗周期

根据现有数据,新辅助免疫治疗推荐使用2-4个周期,每2周期复查评估以制定后续治疗计划。新辅助免疫治疗非进展患者,术后可继续使用免疫治疗,建议维持至少一年。



新辅助免疫和辅助免疫治疗临床选择

从作用机制来看,新辅助免疫治疗优于辅助免疫治疗。新辅助免疫治疗能在最初激活多种不同的T细胞,手术切除病灶后,大量且多种T细胞可以对癌细胞进行识别杀灭。 抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。辅助治疗先切除肿瘤,后使用免疫治疗,只能激活少量不同的T细胞,只有少量且种类较少的T细胞对癌细胞识别杀灭。从现有临床试验数据来看,新辅助免疫治疗数据相对更充足。总体而言,根据目前研究结果,临床可根据实际选择新辅助免疫联合化疗+选择性的辅助治疗,同时需要平衡疗效和毒性,术后可参考ctDNA情况进行辅助治疗方案的选择。

综合上述临床研究,可切除NSCLC新辅助免疫治疗研究初见成效,其中新辅助免疫治疗+化疗疗效最优,有望给早期NSCLC患者带来治愈希望。此外,纳武利尤单抗围手术期治疗模式在适宜人群选择、对手术影响、替代终点、pCR评估、治疗时长等领域仍值得继续探索优化,期待更多Ⅲ期临床试验结果公布,切实给早期NSCLC带来生存获益。

至此,本季“IO世说新语”系列直播告一段落,期待更多的内外科专家参与进来,持续关注肺癌免疫治疗的新进展。





本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





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