驱动基因阳性的患者靶向治疗效果却不理想,问题可能出在这!—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2021-11-09

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她已经和肺癌搏斗了11年;他是曾经的肝癌患者...7年来,他们在群里为大家传授抗癌经验......“抗癌管家-康爱管家互助群”,是大家共同的抗癌家园。

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小觅蜂前一阵子在高中同学群了解到一个“噩耗”——一位高中同学不幸得了肾癌,发现时全身多个器官已经发生转移。通过基因检测,医生发现这是一种具有家族遗传性的肾癌,于是建议同学的父亲也做一个CT检查。检查发现,父亲的一侧肾脏也出现了一个刚刚“冒头”的肿瘤。


后来,同学的父亲后来通过手术完整切除了肿瘤,而我的这位同学则开始了靶向+免疫联合治疗方案,目前情况渐趋稳定。


家族性肿瘤在癌症人群中并不多见。另一种情况更加普遍,那就是“散发性”的恶性肿瘤。大多数肺癌都是“散发性”的。


细胞遗传学研究发现,无论是家族遗传性还是“散发性”恶性肿瘤,癌细胞里都存在着大量遗传物质变异的现象。有的是23对染色体发生了缺失、增多或异形的现象;有的则是染色体内部——基因组的某个基因序列发生了突变。

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       正常细胞与肿瘤细胞的染色体

图片来源:《环球科学》2007年6月刊

       正常DNA → 序列出错的DNA → 肿瘤形成

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图片来源:facelungcancer.com


搞清楚肿瘤细胞的遗传学规律后,人们逐渐发展出两大诊断“法宝”:

  • 肿瘤倍体诊断

  • 基因诊断


前者利用显微镜观察染色体组的变化,据此判断肿瘤的发生和发展;基因诊断方法可以发现肿瘤基因组上的序列变化。


在基因诊断的基础上,一方面我们找到了肿瘤分子分型的依据,了解恶性程度。最最重要是,肿瘤学家从中发现了肿瘤的一个致命缺陷——“驱动基因”。


01
驱动基因:是肿瘤的“肇因”,也是它的“软肋”


驱动基因,顾名思义,就是在肿瘤的发生发展中起关键作用的基因变异。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。这些基因的致病性变化,可能是肿瘤“无中生有”的肇因,也可以是肿瘤治疗以后“随机”变化的原因,后者导致肿瘤的耐药和进展。


下图是亚洲(东亚地区)和欧美肺腺癌的主要肿瘤基因,中西方的种群差异非常明显。

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       亚洲/欧美肺腺癌人群驱动基因,尚有超过30%的驱动基因研究未明[2] 图片来源:tlcr.amegroups.com


目前,EGFR、ALK是肺癌领域研究最为透彻的驱动基因,由此科学家们开发了一系列的TKI靶向药,其他如RET、MET、KRAS等驱动基因的面纱也正被逐渐揭开,已有部分靶向药面市或即将面市。


EGFR基因全称是“上皮细胞生长因子受体”,病理上所谓的“XX癌”从组织结构上讲正是来源于上皮组织的恶性肿瘤。


既往研究认为,正是因为EGFR基因出现了突变,导致了肿瘤发生和发展,如果有针对性的抑制含有这些突变的基因功能,就能成功“抗癌”。针对这些致病驱动突变,吉非替尼、厄洛替尼、阿帕替尼等TKI靶向药纷纷登上“精准抗癌”抗癌的舞台。


对于咱们中国人,常见的EGFR驱动基因突变有哪些呢?


根据一项针对拉丁裔的对比研究[4],我们清楚的看到,亚洲人常见的EGFR基因突变,除了19外显子(delE746-A750)和21外显子的(L858R)以外,还有两个“合并突变”值得注意——

  • 19/20外显子的合并突变(19delE746-A750 + 20T790M,15%)

  • 21/20外显子的合并突变(21L858R + 20T790M,5%)

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       不同人种间EGFR驱动突变的比例不同[4],红框为合并突变 图片来源:文献4


所谓“合并突变”,是指有些EGFR驱动基因并不是单个出现,抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。特殊情况下会有两个或两个以上的突变位点同时出现。数据显示,在亚洲患者中,20%的EGFR驱动基因存在着“合并突变”。


“合并突变”的出现,将会给肺癌患者的治疗带来很大的困难。


一种靶向药物可以精准打击一个突变位点。本来,查明单个驱动基因,然后使用相应的靶向药就好了。存在“合并突变”的情况下,一种药物可能就无法发挥出疗效了。


02
不省心!,原来是“合并突变”惹的祸


现在我们知道,针对不同的驱动基因,科学家们开发了一系列的靶向药,正在逐渐实现肺癌靶向治疗领域的“全覆盖”。

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       图片来源:.lungcancernews.org


即便如此,临床上还是发现,EGFR“驱动基因”阳性的情况下,仍有不少患者对EGFR靶向药不敏感!


比如,IPASS研究中,在EGFR敏感突变患者中,28. 8%的患者对吉非替尼治疗无效;OPTIMAL研究也有相似发现,EGFR敏感突变的肺腺癌,厄洛替尼治疗组中仍有17% 的患者对治疗无反应。


治疗无反应是因为耐药吗?


在临床治疗中耐药可以分为两种情况,即“获得性耐药”和“原发性耐药”,“获得性耐药”是用药后肿瘤先缩小,使用一年半载以后再“耐药”增大的现象。


而深入研究发现,有些患者使用靶向药后,从一开始就是“无效”的,成为所谓的“原发性耐药”。这提示我们,在靶向药敏感突变的基础上,或许还有别的突变正在“从中作梗”,影响靶向治疗的效果。


中山大学附属肿瘤医院张力教授发现,合并突变(Concomitant mutation)会对EGFR靶向药的疗效产生不良影响[1]。这项研究的成果于2018年发表在全球顶级的肿瘤学杂志JAMA Oncology上,为“原发耐药”者提供了一线生机。


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中山大学肿瘤防治中心张力教授


通过深度基因测序,张力教授了解到,1/5的患者EGFR基因存在两个以上的位点突变。其中,14%的患者在EGFR敏感突变的基础上,合并有20外显子T790M突变。这与前述的研究结论不谋而合。


此外,55%的患者还合并有EGFR以外其他基因的突变。如c-MET、TP53等。


进一步研究发现,EGFR靶向药单药治疗效果不好的患者,他们出现合并突变的比例也是最多的。这部分患者的基础突变一般是EGFR 21L858R,同时还有吸烟史。


换句话说,有EGFR 21L858R突变和吸烟史的患者,由于合并突变的存在,他们的无进展生存(PFS)和靶向药疗效都会显著下降!


总结一下:

  • EGFR突变越纯,靶向治疗效果越好;

  • EGFR合并突变越杂、越多,意味着肿瘤生长的信号途径越多,肿瘤突变负荷(TMB)越高,靶向治疗效果越差。


一定程度上,合并突变解释了EGFR驱动基因阳性患者靶向治疗无效的原因。这部分患者的治疗策略有待进一步优化。


除了EGFR靶向敏感基因的多重突变外,EGFR合并TP53突变、EGFR合并20外显子插入突变等等,也是造成耐药、疗效变差的“元凶”。  


03
后基因组时代,“联合治疗”将是肿瘤患者的最佳应对策略


合并突变,让肺癌靶向治疗变得不再“单纯”。


面对这种情况,中山大学附属肿瘤医院肿瘤内科 洪少东 教授指出:作为临床医生、科学家,我们的治疗理念也需要随之变革,不能认为仅用EGFR靶向单药就足够了。

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中山大学附属肿瘤医院肿瘤内科 洪少东 教授


诊断方面,肿瘤患者不能只做EGFR单一基因检测,或者只做指南推荐的几个驱动基因。有条件的情况下,应该对罕见驱动基因和伴随基因(Passenger gene)变异进行常规检测。


治疗方面,将更加“挑战”肿瘤医生的联合治疗水平。洪少东教授提出了两个“联合”治疗的原则:


首先可以考虑的是,靶向药的精准联合。如果你的合并突变是——EGFR突变合并c-MET扩增,那么使用EGFR TKI和c-MET抑制剂,同时抑制两个驱动基因通路将会使靶向治疗更加有效。


其次可以考虑——靶向联合抗血管生成药物。多重驱动基因当中,如果是无靶向药物可用的合并突变,那么可以选择联合抗血管治疗。比如,69%的EGFR L858R伴随无靶向药的合并突变,那么此时联合抗血管治疗就是最佳策略。 贝伐珠单抗(A)+厄洛替尼(T)模式,是目前临床呼声较大的一个治疗模式。


广东省人民医院吴一龙教授牵头的CTONG 1509研究中,21L858R突变患者使用A+T的PFS较历史数据明显延长,达到前所未有的19.5个月。


此外,靶向联合化疗、靶向联合免疫治疗的临床研究和实践也是“不绝于耳”。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。这些新兴的治疗模式,为存在“合并突变”的患者带来了更多的“福音”。大家可以通过参加这类联合治疗的临床试验,或是找有联合治疗经验的肿瘤医生进行诊治,实现“联合治疗”的效果的“最大化”。

结语

进入后基因组时代,小觅蜂切实的体会到,你的基因检测报告真是“越全面越好”。


“一个靶向药用一辈子”或许是个“良好愿景”,但客观的说,这也许只是我们“一厢情愿”的“妄想”。


“联合治疗”模式越来越受到临床的关注,肺癌患者更要好好配合检查,有经验的肿瘤医生在一起“切磋琢磨”,争取制定出一个最“适合你”的治疗策略!





本文转自肺癌康复圈(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)




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