梁斐教授:从统计学视角解读KEYNOTE-177研究设计及结果—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2021-11-12

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KEYNOTE-177研究是首个证明免疫检查点抑制剂——帕博利珠单抗可作为MSI-H/dMMR mCRC患者一线标准治疗的临床研究,为晚期结直肠癌一线治疗格局带来了新变革,该研究结果的陆续公布成为各大国际、国内肿瘤会议的关注和讨论的热点。本期我们特邀复旦大学附属中山医院梁斐教授,为大家从统计学视角解读KEYNOTE-177研究设计及结果。

特邀嘉宾

梁斐
教授

复旦附属中山医院 生物统计室 统计师
上海抗癌协会癌症预防与筛查委员会委员
CSCO青年委员会统计小组成员
以第一作者或通讯作者在JCO, JNCI, Annals of Oncology, European Journal of Cancer 等杂志发表SCI论著11篇,累计影响因子超过100
以第一作者在NEJM, Lancet, Lancet Oncology, JCO 发表Letter 8篇
JNCI, Clinical Cancer Research, Theranostics审稿人
主要研究方向:临床试验设计及统计,临床研究方法学

1、 KEYNOTE-177的统计学设计

KEYNOTE-177研究采用了双主要研究终点(PFS 和OS)的设计,对于双主要研究终点,只要任何一个达到统计学的显著性,整个研究就达到统计学的阳性,这也是我们目前看到多个免疫相关研究常用的设计方法。采用双主要研究终点的设计需要满足以下两个条件:①在不同研究终点之间合理分配α,保证研究的整体α控制在双侧0.05或者单侧0.025;② 针对每个研究终点都计算样本量,保证对每个主要研究终点都有足够的Power下确证性的结论。
KEYNOTE-177研究α分配策略如下图1所示,值得注意的是,既往双主要终点或多个主要研究终点的设计,通常PFS的α值仅占10%-20%,抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。而在KEYNOTE-177研究中PFS的α为0.0125,占比达到整体α的一半,究其原因,FDA认可KEYNOTE-177研究可以以PFS作为唯一主要研究终点,支持帕博利珠单抗在晚期MSI-H/dMMR CRC中获得正式适应症的审批。基于帕博利珠单抗在晚期MSI-H/dMMR CRC前期探索的可喜疗效和远期的疗效自信,主要研究终点由起初与FDA达成一致的PFS修改为PFS和OS双主要研究终点。该研究α分配:PFS的α值占0.0125,OS的α为0.0125,二者可以相互传递,一旦其中一个终点取得阳性结果,另一个终点的α值就更新为经过传递后的0.025。

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图1.KEYNOTE-177的α分配策略

KEYNOTE-177的分析流程如下图2,抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。相对复杂,PFS经历两次期中分析,取得阳性结果,所以它的α值传递给OS,OS也预设了两次期中分析,在分析过程中对于传递后叠加的α值有一定消耗,因此最终OS的α值为0.0246。

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图2. KEYNOTE-177的分析流程

对于KEYNOTE-177研究的两个主要研究终点,分别计算了样本量:PFS样本量计算,Power=98%,α=0.0125,HR=0.55,需要累积209例事件数;OS样本量计算,Power=85%,α=0.0125,HR=0.62,需要累积190例事件数。然而相较于样本量,累积的事件数对于研究的Power以及研究的结论更为重要。





本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





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