IL-33可作为西妥昔单抗治疗结直肠癌疗效的早期预测因子—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2021-11-12

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西妥昔单抗是抗EGFR单抗,是RAS/BRAF野生型晚期结直肠癌(CRC)重要的靶向治疗药物,在临床实践中通常被处方很长时间,以达到预期的疗效。但并非所有的患者应用西妥昔单抗都有效,如果能够开发出一种生物标志物,在西妥昔单抗治疗早期就能预测疗效,那就可以早期筛选出治疗无效的患者,以避免患者因接受无效治疗而错过接受最佳治疗的时间。基于这一想法,浙江大学医学院附属第一医院的方维佳教授和刁宏燕教授牵头开展了一项这样的生物标志物研究[1],发现IL-33可以作为预测西妥昔单抗治疗CRC疗效的早期预测因子,研究结果发表于近期的Cancer Medicine。

关于IL-33和OPN

自然杀伤(NK)细胞和CD8+ T细胞在西妥昔单抗的治疗中起着重要作用。白细胞介素-33 (IL-33) 属于 IL-1 家族,可在多种细胞中检测到,包括成纤维细胞、上皮细胞和内皮细胞。组织损伤和坏死后,IL-33 可以起到“警报”的作用。许多研究报道IL-33参与抗肿瘤免疫。

既往研究发现,IL-33/白细胞介素1受体样1(IL1RL1,命名为ST2)的作用取决于它们在某些细胞中的表达,包括ST2+CD8+T细胞、辅助T细胞(Th1细胞)、NK细胞和自然杀伤 T 细胞(NKT 细胞),在适应性和先天免疫反应中发挥着重要作用。

ST2为IL-33的受体,可以诱导IL-33/ST2相互作用以产生细胞因子和激活细胞。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。ST2/IL-33 信号传导对炎性肠病期间的Th2细胞分化或ST2+调节性T细胞有影响。IL-33 还与肿瘤存活、生长和血管生成密切相关。骨桥蛋白 (OPN) 是一种高度修饰的整合素结合细胞外基质糖磷蛋白,与肿瘤进展和转移有关。

方维佳教授和刁宏燕教授的这项研究揭示了西妥昔单抗治疗过程中 IL-33 和 OPN 表达的变化。

研究方法

西妥昔单抗的剂量方案为:负荷剂量400mg/kg后,每周250mg/kg静脉注射。开始西妥昔单抗治疗后的2~4周收集患者。最终,研究者在浙江大学附属第一医院完成了63名患者和40名健康对照者的招募。患者和健康对照组的性别和年龄相匹配。在西妥昔单抗治疗1年后,将患者根据RECIST1.1标准分为有效组和无效组。有效组(n=50)为根据影像学检查结果无进展生存期(PFS)达到至少6个月的患者,有效组患者的中位PFS为8.4个月。无效组(n=13)为PFS小于6个月的患者,无效组患者的中位PFS为3.8个月。

通过流式细胞术和ELISA分析外周血单核细胞,研究白介素33(IL-33)的水平和淋巴细胞分布。通过体内和体外实验确定IL-33的免疫调节作用与西妥昔单抗治疗功效之间的相关性。

研究结果

1)西妥昔单抗治疗在治疗有效组诱导了更高水平的IL-33

在有效组,西妥昔单抗给药4周后外周血IL-33水平升高,同时OPN降低;而无效组患者的 IL-33 水平和 OPN 水平均未发生变化(图1A、B)。这提示,IL-33和OPN可能是西妥昔单抗治疗CRC疗效的早期预测指标。

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图1. 有效组在西妥昔单抗治疗4周后IL-33水平较基线显著升高(A),有效组在西妥昔单抗治疗4周后OPN水平较基线显著下降(B)

2)IL-33抑制了西妥昔单抗治疗有效组OPN的表达

从患者外周血中分离外周血单核细胞(PBMC),以IL-33刺激48小时。用ELISA法检测培养上清液中细胞因子OPN的分泌情况。发现在有效组,西妥昔单抗治疗4周后患者的外周血淋巴细胞中OPN的分泌受到IL-33的抑制,但无效组患者外周血OPN的水平无差异(图2A、B)。同时,在西妥昔单抗处理的健康成人外周血单核细胞中,IL-33降低了OPN水平,而单独使用IL-33的作用并不显著(图2C)。

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图2. 有效组在给予IL-33(10ng/ml)后,OPN水平显著下降(A)。无效组无显著性差异(B)。用西妥昔单抗(5.0 μg/ml)和IL-33在体外刺激来自健康志愿者的PBMC 48小时,与仅使用西妥昔单抗刺激的OPN相比,PBMC和IL-33刺激后的PBMC产生的OPN更少

3)有效组中外周血自然杀伤 (NK) 和CD8+ T细胞的数量显著增加

有效组中,西妥昔单抗治疗的早期阶段外周血中NK细胞增加,而在无效组中没有。西妥昔单抗治疗期间,在有效组观察到外周血NK和CD8+ T细胞显著增加,而在无效组中没有显著变化。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。在4周的西妥昔单抗治疗期间,无论是有效组还是无效组,CD4+ T 细胞的水平都没有显著变化。总体来说,这些结果表明NK和CD8+ T细胞可能在抗肿瘤免疫中发挥重要作用。


4)西妥昔单抗治疗有效组中,NK细胞上CD107a和CD137高表达

在有效的西妥昔单抗治疗后,NK细胞中观察到了CD137和CD107a的表达升高。CD8+细胞中CD137和CD107a的水平与NK细胞相似,但在CD8+细胞中无统计学意义。而在无效的西妥昔单抗治疗后,这些参数之间没有检测到差异。

5)体外实验中西妥昔单抗处理后IL-33诱导NK细胞活化和ST2表达

体外实验中,在经西妥昔单抗处理的PBMC中加入IL-33后,NK和CD8+T细胞显著增加,而在未经西妥昔单抗处理组,IL-33诱导的NK和CD8+ T细胞的增加无统计学意义。同时,IL-33和西妥昔单抗联合给药也增加了CD8+T和NK细胞中CD137和CD107a的表达,这也与西妥昔单抗治疗的结直肠癌患者的数据一致。在体外实验中,IL-33和西妥昔单抗的处理显著增加了NK细胞中ST2+细胞的数量。这些数据表明,西妥昔单抗治疗后,IL-33可能通过与ST2的结合诱导更高水平的CD137和CD107a。

6)体外实验中,IL-33通过西妥昔单抗治疗淋巴细胞发挥很强的抗肿瘤作用

在体外用IL-33和西妥昔单抗处理后,淋巴细胞对肠细胞表现出细胞毒性活性。IL-33与西妥昔单抗联合使用可增强淋巴细胞的抗肿瘤能力。

7)经西妥昔单抗治疗的小鼠肿瘤模型中,IL-33和OPN影响肿瘤生长过程

在西妥昔单抗治疗有效的小鼠中,IL-33上调NK细胞的细胞毒性,并抑制肿瘤细胞的生长。

研究结论

有效的西妥昔单抗治疗在早期诱导了IL-33和OPN的变化,并触发了NK细胞的抗肿瘤活性。因此,治疗早期时外周血IL-33水平显著增加以及OPN水平显著降低是西妥昔单抗治疗有效的潜在预测因子。





本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)






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