【3004】王子平教授:Mobocertinib获FDA批准和CDE优先审评,为EGFR ex20ins突变NSCLC带来新希望—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2021-11-12

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EGFR ex20ins突变是NSCLC患者常见EGFR突变类型之一,既往一段时间内未取得突破性治疗进展。随着研究的不断深入,靶向EGFR ex20ins突变NSCLC的治疗药物层出不穷,多款新药进入临床研究,以Amivantamab、Mobocertinib(TAK-788)为代表的新疗法率先崭露头角,获FDA批准及NCCN指南推荐。今年5月24日,Mobocertinib已被国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)纳入优先审评审批,目前Mobocertinib 1/2期试验的结果正在审评中。【肿瘤资讯】特邀专访了北京大学肿瘤医院王子平教授,从EGFR ex20ins突变NSCLC流行病学、临床特征和药物研发难点剖析了其临床管理痛点,结合目前治疗现状和最新研究数据分享了EGFR ex20ins突变NSCLC治疗新进展和未来发展方向。

王子平

北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内一科主任,主任医师/教授

中国医药教育协会,肿瘤化疗专业委员会主任委员

中国老年学和老年医学学会,老年肿瘤专业委员会,肿瘤与微生物学专委会主任委员

北京市抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员

中国老年学和老年医学学会,老年肿瘤专业委员会,肺癌分委会副主任委员

全国卫生专业技术资格考试专家委员会委员

中华内科学杂志、中华肿瘤学杂志等编委

EGFR ex20ins突变NSCLC临床管理痛点及治疗现状

王子平教授:从EGFR 20号外显子插入(EGFR ex20ins)突变非小细胞肺癌(NSCLC)流行病学及临床特征来看,NSCLC的表皮生长因子受体驱动基因突变(EGFR m+)主要发生在第18-21号外显子中,EGFR ex20ins突变占EGFR突变NSCLC的4%~12%,存在一定比例,在不吸烟和亚洲患者中较为常见。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。虽然ex20ins与EGFR经典敏感突变型NSCLC的临床特征基本一致,但总体而言,携带ex20ins突变的NSCLC恶性程度可能更高、传统化疗缓解时间更短,尤其对于目前临床应用的EGFR-TKIs原发耐药,因此此类特殊类型的突变越来越受到关注。

总体来讲,针对EGFR ex20ins突变药物的研发存在诸多难点:EGFR基因由7号染色体上的28个外显子组成,其中20号外显子负责转录E762-K823位置的氨基酸。C-螺旋位于第762位残基谷氨酸至第766位残基甲硫氨酸(M766)之间,具有EGFR磷酸化转移活性,对保持整个EGFR激酶活性而言至关重要。如果EGFR ex20ins的氨基酸序列发生改变,大多发生在C-螺旋之后的P-Loop至第775位残基半胱氨酸(C775)的区域之间(M766至C775)。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。20外显子中最常见的插入突变位点为D770_N771insX,其次是V769_D770insX,分别占比25.5%和24.6%(图1)。EGFR ex20ins突变具有异质性,插入位点可能影响药物和ATP结合,最终降低EGFR抑制剂对EGFR ex20ins突变患者治疗的敏感性。在众多的突变形式中,763_764insFQEA是目前发现ex20ins突变里的敏感突变,是对一代EGFR-TKIs(吉非替尼、厄洛替尼)、二代EGFR-TKIs(阿法替尼、达克替尼),甚至三代EGFR-TKIs(奥希替尼)都敏感的突变,但约仅占EGFR ex20ins突变的5%。而EGFR ex20ins突变的其他类型在结构以及与ATP结合的亲和力方面与野生型(WT)EGFR相似,且结合位点没有氨基酸取代,这使得设计药物选择性变成难题。

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图1 NSCLC中EGFR 20号外显子插入突变

在治疗现状上,国内尚未批准任何针对EGFR ex20ins突变NSCLC的有效药物,患者只能接受EGFR TKI、化疗、免疫治疗,但目前EGFR ex20ins突变对第一/二/三代EGFR TKI反应性较弱,临床获益非常有限。有研究评估了四种EGFR-TKIs(厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、奥希替尼)对5种不同EGFR ex20ins突变体(NPG、ASV、NPH、SVD 和 FQEA)的抑制活性,结果显示,与仍未满足的临床需求一致,疗效不尽如人意,四种TKIs相较于WT EGFR 对所列5种EGFR ex20ins突变体的活性均显著降低(图2),亟需开发新一代治疗药物。多种靶向EGFR ex20ins突变NSCLC的新疗法开展了多项研究探索,带来了新选择和新希望。





本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





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