【名咖会客厅】 HR+乳腺癌内分泌治疗选择众多,口服SERD新药能否引领HR+乳腺癌治愈之路?—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2021-11-15

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作为乳腺癌中最常见的亚型,激素受体阳性(HR+)乳腺癌患者占总人群的70%~80%。相对而言,HR+乳腺癌发展缓慢、病程较长、患者预后相对较好。尽管内分泌治疗为HR+乳腺癌患者带来了临床获益,但仍有很大的未满足的治疗需求,因此,HR+乳腺癌患者亟需新的治疗选择。【肿瘤资讯】有幸邀请到复旦大学附属肿瘤医院张剑教授担任主持,福建医科大学附属协和医院的宋传贵教授、中国医学科学院肿瘤医院的袁芃教授作客本期名咖会客厅,三位专家共同对HR+乳腺癌的临床诊疗现状及治疗困境、新药口服选择性雌激素受体降解剂(SERD)研究进展以及未来应用前景展开深入探讨。



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Q1.根据分子分型,CSCO指南把乳腺癌分为Luminal A型,Luminal B型,ERBB2+型和基底样型,这对于指导患者个体化治疗具有重要意义。其中,HR+/HER2-乳腺癌整体发病情况和预后如何?还面临着哪些治疗困境?

宋传贵教授:在2011年,针对乳腺癌免疫表型检查的结果确定了乳腺癌的四种分型类别。此后,基于乳腺癌分子分型的治疗成为了目前的临床诊疗标准。HR+乳腺癌作为最常见的乳腺癌分型,占比超过70%,治疗方案主要以内分泌治疗为主,内分泌治疗周期长、疗效相对较好,因而相较于三阴性乳腺癌或HER2阳性乳腺癌,HR+乳腺癌的预后更好。

对于HR+早期乳腺癌,在手术和化疗之后需要继续进行内分泌辅助治疗,不同乳腺癌患者的治疗维持时间不尽相同,部分患者需要5年甚至10年的治疗时长。当然,对于绝经前HR+早期中高危乳腺癌患者,内分泌治疗可首先采取卵巢功能抑制,而后在此基础上联合他莫昔芬或芳香化酶抑制剂(AI)治疗。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。尽管HR+乳腺癌的预后较好,目前的治疗手段众多,但仍然存在复发转移的情况。因此,当下我们更需要关注高复发风险的HR+早期乳腺癌人群,探索适用于这类人群的辅助治疗新策略。对于HR+晚期乳腺癌患者而言,除了AI、氟维司群等药物之外,目前还有细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)抑制剂这一新药。

袁芃教授:正如宋传贵教授所言,HR+乳腺癌患者的预后相对较好,但是HR+乳腺癌患者术后仍然存在两个复发高峰,20%~30%的患者会出现复发转移。随着乳腺癌治疗的不断发展,针对人表皮生长因子受体-2(HER2)阳性乳腺癌的新型药物层出不穷,改善了HER2阳性晚期患者的生活质量,延长了生存期。然而,HR+乳腺癌患者人群基数大,但HR+乳腺癌治疗的发展速度却不及前者,所以我们更需要关注HR+乳腺癌患者未被满足的临床治疗需求。

Q2.HR+乳腺癌治疗药物选择众多,如内分泌治疗药物AI、SERM、SERD等,靶向药物CDK4/6抑制剂、mTOR抑制剂、HDAC抑制剂等,然而耐药不可避免。这些药物常见耐药机制是什么?各位专家如何看待克服内分泌耐药策略?   

袁芃教授:HR+晚期乳腺癌患者首选内分泌治疗或内分泌治疗+CDK4/6抑制剂治疗。CDK4/6抑制剂目前尚无明确耐药分子标志物,而对于内分泌耐药机制,目前已有多种理论提出,其中较为明确的是ESR1基因突变。有研究显示,未经AI治疗的HR+乳腺癌患者中,ESR1基因的突变是罕见的,甚至<5%,但经过AI治疗患者的ESR1突变发生率明显增高,有数据显示,可高达15%~50%。除此以外,内分泌耐药还与相关信号通路的异常激活有关,其中磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K-AKT)通路最为常见。由于该通路为上游信号向下游信号转导的主要通路,因而该信号通路的活化往往预示着患者预后会较差。在中国乳腺癌患者人群中,关于PI3K/AKT信号通路突变谱系特征的研究显示,约40%的患者存在PIK3CA突变。因此,PIK3CA突变是内分泌治疗耐药的一大因素。当然,内分泌耐药还涉及一些其他机制,包括表观遗传改变以及相关基因突变,如FGFR1扩增,NF1、KRAS、BRAF异常,HER2突变/扩增等。

张剑教授:HR+乳腺癌患者术后在内分泌治疗过程中会迎来两个复发高峰,在术后2~3年的第一个复发高峰过后,为何还会复发?是否存在特殊的耐药机制?

宋传贵教授:众所周知,在初治的HR+乳腺癌患者中,内分泌治疗往往通过拮抗雌激素受体(ER)信号通路来降低雌激素水平,抑制乳腺癌的生长。因此,早期常用的内分泌药物都是经典的ER通路抑制剂,但是正如袁芃教授所介绍的,一些患者在治疗过程逐渐会产生ESR1突变以及旁通路的异常激活,如PI3K-AKT-mTOR通路、CDK4/6通路激活等。基于此,这些患者会在术后第二个5年,尤其是6~7年迎来第二次复发转移高峰。但与此同时,PI3K-AKT-mTOR、CDK4/6亦是逆转HR+乳腺癌患者内分泌耐药的治疗靶点,值得我们深入探索。

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图1.PI3K/AKT/mTOR通路活化

Q3.HR+乳腺癌患者是新药研发的重点关注人群,准备上市和取得突破的新药众多。目前用于HR+乳腺癌的新型药物中哪些具有较好潜力?口服SERD是一种颇具潜力的内分泌治疗药物,其中代表性新药Giredestrant(GDC-9545)是一种怎样的药物,它如何发挥抗肿瘤作用?在GDC-9545的Ⅰ期研究中,其药代动力学特点,安全性和初步疗效表现如何?

宋传贵教授:过去HR+乳腺癌内分泌治疗常用的药物包括他莫昔芬、AI及氟维司群,其中氟维司群是一种通过肌肉注射的SERD类药物。为克服内分泌耐药,目前相关新药在不断研发,但与皮下注射、肌肉注射相比,口服用药更便利,药物可及性更高。因此,口服药物是目前新药研发的重点方向之一。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。口服SERD的代表性新药为Giredestrant(GDC-9545),Giredestrant可以与ER强效结合,导致ER无法激活靶向基因的转录,并促使ER蛋白降解,从而更彻底地阻断ER信号传导,抑制肿瘤细胞增殖。另外,Giredestrant半衰期较长,半抑制浓度(IC50)较低。目前Giredestrant的Ⅰ期及Ⅱ期研究中期数据已经公布。Ⅰ期研究结果显示,在所有剂量下,患者均显示出良好的耐受性,患者的ER、PR、Ki67蛋白水平明显降低。

基于Giredestrant所展现出的药代谢动力学/药效应动力学(PK/PD)特点和初步的抗肿瘤活性,总体而言,Giredestrant的疗效可能更优于氟维司群,并且使用便利性更大,患者的耐受性更强。因此,我们由衷期盼这类口服制剂能够进入临床,代替其他肌肉注射、皮下注射以及静脉注射药物,助力HR+乳腺癌治疗。





本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)




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