【3007】【TOP TALK】中外大咖共论ROS1阳性NSCLC治疗现状与未来展望—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2021-11-17

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她已经和肺癌搏斗了11年;他是曾经的肝癌患者...7年来,他们在群里为大家传授抗癌经验......“抗癌管家-康爱管家互助群”,是大家共同的抗癌家园。

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2021年10月 19日,“Top Talk”中西顶级专家高端对话,ROS1重排非小细胞肺癌(NSCLC)治疗现状及未来展望论坛特别邀请到上海市肺科医院周彩存教授担任本次会议主席,携手美国科罗拉多州医学院Ross Camidge教授,美国加州大学Misako Nagasaka教授及上海市肺科医院任胜祥教授,三位NSCLC靶向治疗领域大咖共话ROS1阳性突变NSCLC治疗现状并深入探讨未来发展方向。


点击观看完整会议视频

专家简介



周彩存 教授
博士、主任医师、博士生导师

同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科主任
同济大学医学院肿瘤研究所所长
享受国务院特殊津贴
国际肺癌研究联合会(IASLC)主席团成员
CSCO非小细胞肺癌专委会主委
中国医促会胸部肿瘤分会主委
上海市领军人才、重中之重学科带头人
上海市抗癌协会肺癌分子靶向与免疫治疗专委会主委
中国抗癌协会肺癌专业委员会常务委员
中国医师学会肿瘤分会常务委员
中国老年协会肿瘤专业委员会执行委员

Ross Camidge 教授
医学博士

美国科罗拉多大学医学院医学教授

科罗拉多大学胸腔肿瘤临床项目主任

学术胸腔肿瘤医学研究者联盟国家医疗主任

美国国家综合癌症网络(NCCN)肺癌委员会成员

研究方向:ALK/KRAS/EGFR突变NSCLC的靶向治疗,SCLC的免疫治疗等

2018 ASCO Alex研究数据更新第一作者
曾担任多个国际性临床试验的课题组长
在JCO、JTO和新英格兰医学杂志等著名医学期刊发表了超过150篇文章

Misako Nagasaka 教授

Associate Clinical Professor in Thoracic Oncology for the Division of Hematology/Oncology, Department of Medicine at the University of California Irvine.   She completed her residency in Internal Medicine at Beth Israel Medical Center in NYC and fellowship at Karmanos Cancer Institute in Detroit, Michigan.   Her clinical and research interests are in molecular targeted therapy and immunotherapy in thoracic malignancies, with a special focus in medical ethics. She has more than 50 publications, abstracts and book chapters including the Journal of Clinical Oncology and the Journal of Thoracic Oncology. She has experience serving as the site principal investigator (PI) for over 20 interventional trials (and has served as a sub-investigator for a number of studies) and enjoys collaborating with other researchers across the country and around the world.  

任胜祥 教授
博士生导师,副主任医师

中国医促会胸部肿瘤分会秘书长
上海市抗癌协会肺癌分子靶向免疫治疗委员会副主委
IASLC奖学金评定委员会委员
中国老年病协会肿瘤专业委员会常务委员
上海市抗癌协会肿瘤呼吸内镜学专业委员会常务委员
CSCO 青年委员会常务委员
CSCO 免疫专家委员会委员
上海市曙光人才

会议伊始,周彩存教授开场致辞。周彩存教授表示ROS1是非常重要的肺癌驱动基因,但目前靶向ROS1的药物疗效还有很大提升空间,我们需要更多更好的ROS1抑制剂来解决患者未被满足的临床需求。

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美国视角——ROS1突变阳性NSCLC的治疗

Misako Nagasaka教授介绍了美国ROS1阳性突变NSCLC的治疗情况。在美国每年诊断的ROS1融合NSCLC患者为3到4千人,可供临床选择的一代药物包括两个已获批适应症的药物:克唑替尼和恩曲替尼,超适应症药物色瑞替尼,两个超适应症的二代药物:劳拉替尼和卡博替尼,以及三个正在研发中的二代TKI,包括Repotrectinib,Taletrectinib (AB-106/DS-6051b)以及NVL-520。Misako Nagasaka教授分享了每种药物针对ROS1阳性突变NSCLC的临床试验数据并予以总结梳理,克唑替尼ORR为72%,恩曲替尼ORR为77%,色瑞替尼和劳拉替尼ORR分别为67%和62%。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。克唑替尼,色瑞替尼等这些ROS1 TKI可用于ROS1阳性突变患者的治疗,但是其应用也会受到中枢神经系统(CNS)进展,脱靶效应所致不良反应等因素的限制,G2032R突变,D2033N和S1986F等耐药突变也是克唑替尼治疗失败后亟需攻克的靶点。Taletrectinib(AB-106/DS-6051b)是一种口服的ROS1/泛NTRK选择性强效抑制剂,临床前研究表明Taletrectinib对于ROS1 G2032R溶剂前沿区域突变同样有效。在美国和日本开展的两项I期临床试验表明Taletrectinib用于TKI初治患者,反应率为66.7%,中位PFS为29.1个月,对于既往只接受过克唑替尼一种TKI的患者,反应率为33.3%,中位PFS为14.2个月,对于既往接受过两种TKI的患者,反应率为33.3%,中位PFS为4.1个月。Misako Nagasaka教授指出二代ROS1 TKI有望克服ROS1-G2032R耐药突变,此类药物包括正在开展TRIDENT-1研究的洛普替尼和正在开展TRUST研究的Taletrectinib,期待研究数据揭晓。

中国视角——ROS-1突变阳性NSCLC的治疗

任胜祥教授则介绍了中国ROS1阳性突变NSCLC的治疗情况。美国NSCLC患者ROS1重排发生率为1-2%,中国ROS-1融合发生率为2.59%,中国ROS1融合突变的患者的数量远超美国。克唑替尼基于OO-12-01试验的研究结果被中国NMPA获批用于ROS1阳性突变患者的治疗,在该研究中克唑替尼取得了72%的ORR,15.9个月的中位PFS。但在中国面临着克唑替尼对CNS转移疗效欠佳,耐药后无靶向药可供临床选择等问题。随后任教授介绍了中国ROS1 TKI新药的研发情况,目前三家中国制药公司已经启动了I/II期临床研究,二代ROS1抑制剂Repotrectinib以及Taletrectinib的II期临床试验正在展开。在今年的CSCO年会上,Taletrectinib治疗ROS1阳性NSCLCL患者的TRUST II期研究数据惊艳亮相,21例接受Taletrectinib一线治疗的患者,有19例表现出客观缓解,ORR达到了90.5%。16例克唑替尼治疗失败的患者,ORR为43.8%,NGS检测提示有3例患者出现G2032R突变,其中有两例患者经Taletrectinib治疗后达到PR。6例合并脑转移的患者,ORR为83.3%。此外Taletrectinib耐受性较好,3级以上药物相关不良事件发生率为11.6%。最后任教授总结了中国ROS1阳性突变NSCLC治疗现状,克唑替尼是唯一获批上市可供临床选择的靶向药,但克唑替尼治疗时很多患者合并脑转移或在治疗后出现脑转移,且克唑替尼耐药后面临无后续靶向药可用的局面。希望二代ROS1 TKI数据揭晓能克服上述问题。

热点讨论:ROS1阳性NSCLC的诊疗现状与未来



ROS1阳性NSCLC患者未被满足的临床需求有哪些?

Ross Camidge教授:对于有克唑替尼治疗机会的患者,CNS进展是面临的主要问题。克唑替尼临床研究中患者的PFS数据范围从9个月到20个月不等,这些差异可能部分原因是脑转移情况或者脑转移治疗程度不同所致。第二个未被满足的临床需求是药物靶标(on-target)耐药突变机制,克唑替尼药物靶标耐药突变率约为10%-15%,其中ROS1-G2032R是最常见的突变形式。此外能同时靶向NTRK的药物或许才是未来更优之选。

周彩存教授:在中国很多患者合并有乙型病毒性肝炎和丙型病毒性肝炎,而克唑替尼有可能导致严重肝功能损害,如何看待一代ROS1抑制剂的药物毒性问题?

Ross Camidge教授:在西方国家,肝功能异常可以通过药物减量达到良好控制。西方国家主要的不良反应在于克唑替尼抑制MET信号通路导致的水肿。

Misako Nagasaka教授:23%的ROS1阳性突变NSCLC患者在确诊时就合并有脑转移,控制CNS疾病进展非常重要,基线水平的脑转移灶控制和预防脑转移发生都是未解决的临床需求。药物的不良反应发生率在中西方人群有较大的差异,在我看来克唑替尼水肿很常见,但我的很多患者也会主诉恶心呕吐等胃肠道反应,我还观察到我的一些患者口服克唑替尼后出现肾功能损害,对于不同的药物不良反应需要不同的监测手段。

任胜祥教授:目前国内只有克唑替尼获批上市,这就意味着在临床实践中,患者对克唑替尼失败后只能选择化疗,我们也尝试使用免疫治疗,中西方患者未解决的临床需求是不同的。



ROS1阳性NSCLC中美诊疗的差异有哪些?

任胜祥教授:在美国,医生会通过组织活检,NGS测序等明确耐药机制进而评估后续药物的疗效。在中国,ROS1酪氨酸激酶抑制剂的选择不多,在克唑替尼治疗失败后就只能选择化疗。但现在随着TRUST II期研究数据的公布,患者克唑替尼失败后若依然为ROS1融合状态或许能从Taletrectinib治疗获益。我们需要更多新型药物来减少中美之间临床实践的差异。

周彩存教授:Nagasaka教授您对中美诊疗差异有何看法?尤其是诊断方面,IHC,FISH检测,PCR,NGS您最倾向于选择哪个检测技术用于ROS1阳性诊断?

Misako Nagasaka教授:我会首选NGS,对于我的绝大部分患者,我会做组织和体液双重检测予以确认。在美国的很多医疗中心也采取这种做法,我很想知道在中国医生的做法。

周彩存教授:在我们医院一般使用PCR同时检测9种驱动基因的突变情况,因为NGS检测费用很高,我们中心很少使用NGS作为ROS1阳性初筛手段。

Ross Camidge教授:我们在医院内部完成NGS检测,而且我们会使用基于DNA和基于RNA的检测来确保敏感性。在美国有30%的患者因为经济原因和种族因素等是无法实施驱动基因检测的,但情况在逐步改善。若患者病情出现进展,我们行二次活检明确耐药机制,如患者出现了继发旁路激活,比如MET扩增可以联合MET抑制剂治疗。



对于脑转移和一代ROS1 TKI(如克唑替尼和恩曲替尼)治疗失败的ROS1阳性NSCLC患者,治疗思路如何决策?

任胜祥教授:在中国,目前只有克唑替尼获批用于ROS1阳性患者的治疗。恩曲替尼在国外已经获批。恩曲替尼对于ROS1融合且合并脑转移的患者可能是更好的选择,但如果患者克唑替尼出现耐药,恩曲替尼也可能无效。我们会推荐患者参加临床试验,目前在中国有两项针对二代ROS1抑制剂的研究。

Ross Camidge教授:对于合并脑转移的患者一线首选药物为恩曲替尼,其入脑药物活性更佳。但也存在一个问题,目前公布的数据显示合并脑转移的患者中位PFS仍低于没有脑转移的患者。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。 使用恩曲替尼后颅内出现进展,劳拉替尼是可选方案。或许在将来我们可以明确两类患者的差异机制,一种是初始治疗时没有脑转移,在服用TKI后出现颅内进展,这就说明是药物血脑屏障通透力的问题。另一种情况是其颅内病灶在服药后缓解,但之后出现进展,这可能发生了获得性耐药。但目前我们对其中的机制还不清楚。



TRUST II期研究初步数据在2021年CSCO年会已经公布,如何看待Taletrectinib在ROS1阳性NSCLC患者中的研究结果以及该研究结果为患者带来怎样的临床收益?

Misako Nagasaka教授:我认为展现的数据显示了良好的前景。Taletrectinib对于TKI初治的患者反应率超过了90%,克唑替尼失败的患者反应率也达到了43.8%,脑转移患者的iORR 达到了83.3%,研究的初步数据令人振奋,希望能看到更多的患者和数据揭晓,恩曲替尼的一些不良反应譬如味觉障碍,发热等在Taletrectinib的研究中没有观察到。

Ross Camidge教授:Taletrectinib和洛普替尼都是ROS1/NTRK双靶点抑制剂,两种药都具有颅内活性,都对G2032R耐药突变有效。我认为Taletrectinib的总体药物毒性小于洛普替尼,这些药物在明确患者耐药突变机制的情况下是潜在的二线药物,当然活检确认耐药机制非常重要。

周彩存教授总结

ROS1阳性突变NSCLC患者是非常重要的患者群体,我们现在有克唑替尼,恩曲替尼等靶向药,我相信在未来我们有更好的ROS1抑制剂上市,Taletrectinib就是其中之一。我们也明白ROS1阳性NSCLC患者还有很多仍需解决的问题,譬如药物毒性反应,获得性耐药等,我们需要共同努力明确其具体分子机制,相信未来我们会做得更好!





本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)




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