【Lancet Oncology】帕博利珠单抗联合西妥昔单抗可有效治疗复发/转移性头颈鳞癌—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2021-11-17

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不能接受治愈治疗的复发转移头颈鳞状细胞癌治疗手段有限,近几年抗PD-1抗体单药治疗或与含铂化疗联合治疗改善了这种治疗现状。西妥昔单抗是抗PD-1抗体出现之前为数不多可对复发转移头颈鳞状细胞癌产生一定治疗获益的药物。这项研究采用联合阻断PD-1和EGFR治疗复发转移头颈鳞状细胞癌,结果显示上述二药联合治疗6个月的缓解率达到45%,可媲美阻断PD-1联合含铂双药化疗的缓解率。


研究背景

不能接受治愈治疗的复发转移头颈鳞状细胞癌(HNSCC)患者生存较差,铂耐药或不适合含铂治疗患者的治疗只能是细胞毒单药化疗或西妥昔单抗治疗,缓解率6%-13%,中位总生存(OS)6-8个月。2016年FDA批准帕博利珠单抗和纳武利尤单抗单药二线治疗SCC,缓解率13%-18%,2019年批准帕博利珠单抗单药一线治疗(联合评分≥1)或与含铂化疗联合一线治疗(不考虑联合评分)。帕博利珠单抗单药一线和二线治疗的缓解率16%-18%,中位OS为8-15个月,与含铂化疗联合治疗的缓解率36%-43%,中位OS为13-15个月(包括所有人群、联合评分≥1和联合评分≥20人群)。

鉴于每种药物的独特作用机制,假设帕博利珠单抗联合西妥昔单抗对复发转移HNSCC具有治疗活性。抗PD-1抗体能增强细胞毒性淋巴细胞功能,促进肿瘤消退。抗EGFR抗体可以诱导抗体依赖的细胞毒作用,导致包括自然杀伤细胞和树突细胞等免疫细胞间的交互,启动肿瘤抗原特异性细胞免疫,产生抗原特异性T淋巴细胞反应。因此,主动免疫和固有免疫联合抗体依赖细胞毒作用可能产生抗肿瘤协同作用。

研究方法

这是一项开放式、非随机、多队列、2期研究,在美国4个学术中心进行。患者为铂耐药或不适合含铂治疗的复发转移HNSCC,年龄≥18岁,ECOG 0-1,根据RECIST 1.1有可测量疾病,既往未接受过免疫治疗或EGFR抑制治疗。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。所有患者给予帕博利珠单抗200 mg,每3周1次,静脉注射(IV),西妥昔单抗负荷剂量400 mg/m²,IV,随后每周250 mg/m²,IV,3周1周期。主要终点是缓解率,定义为6个月时意向性治疗(ITT)人群中部分缓解或完全缓解(根据RECIST 1.1)的患者比例。安全性分析人群包括所有接受至少一剂帕博利珠单抗治疗的患者。以下报告了第1队列的最终分析结果(既往未接受过PD-1、PD-L1或EGFR抑制治疗的复发转移HNSCC)。另外3个队列(2个是既免疫治疗±西妥昔单抗治疗缓解后复发或进展患者,1个是皮肤HNSCC)仍在招募患者中。

研究结果

2017年3月22日至2019年7月16日,第1队列共招募33例患者,均接受了至少一剂帕博利珠单抗治疗。中位随访7.3个月(IQR 3.9-10.9),6个月时的缓解率45% (95% CI 28-62),15/33例患者部分缓解(图1)。最常见的3-4级治疗相关不良事件是口腔黏膜炎(3/33例[9%]),5例(15%)发生严重治疗相关不良事件。未发生与治疗相关死亡。

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图1 患者结果泳图

讨论

这项研究中,帕博利珠单抗联合西妥昔单抗治疗复发转移HNSCC的缓解率达到45%,超过了帕博利珠单抗(16%-18%)或西妥昔单抗(6%-13%)单药治疗的缓解率,与3期Keynote-048研究中帕博利珠单抗联合含铂双药化疗(一线标准治疗)的缓解率(36%-43%)一致。这项研究的主要终点是6个月时的缓解率,超过6个月后的缓解情况是15例部分缓解和1例完全缓解。与其他免疫治疗研究相似,缓解通常为早期获得且持久,中位OS 达18.4个月(95% CI 11.0至未达到),是复发转移HNSCC的最长生存获益。值得注意的是,该研究中多数患者为口腔原发肿瘤和铂耐药,这些患者通常预后特别差。同样值得注意的是,研究中88%患者的帕博利珠单抗联合西妥昔单抗治疗为一线治疗。

这项研究中的不良事件未超过预期,符合每个药物的毒性特点。疲劳、皮肤事件(皮疹和皮肤干燥)、低镁血症和转氨酶升高是报道最多的治疗相关不良事件。尽管这两种药物的毒性很少重叠,但与两药均相关的口腔黏膜炎有所增加。15%患者发生治疗相关不良事件并导致至少一种研究药物停用。鉴于该研究为开放式设计,不良事件报告存在潜在偏倚。

探索性分析HPV状态和治疗缓解的关系,结果显示,6个月时口咽原发肿瘤HPV阳性获得缓解的患者少于HPV阴性获得缓解的患者,但未达统计学差异;HPV状态与生存亦无关联。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。既往抗PD-1单药治疗复发转移HNSCC的研究显示,HPV阳性患者获得缓解的可能性增加或是没有相关性。评估HPV状态与西妥昔单抗疗效相关性的研究结果变化亦很大,但有些研究表明,西妥昔单抗治疗获益仅限于HPV阴性患者,这项研究未对此关联进行评估。此外,HPV检测主要在口咽原发肿瘤中进行,其他部位的肿瘤默认为HPV阴性,这些均可能导致结果的不一致。

值得注意的是,这项研究未显示联合评分阳性与缓解或生存具有相关性,这与其他文献不符,这些文献显示联合评分≥1与缓解和生存结果的改善相关。此外这项研究中,48%肿瘤的联合评分<1,高于既往报告的14%-22%,这种差异可能是由于检测中使用的抗PD-L1抗体不同所致。

这项研究另有二个开放队列,患者是既往免疫治疗±西妥昔单抗治疗缓解后再次复发或进展,这些队列研究可能为更合理的治疗排序提供证据。第四队列(皮肤复发转移HNSCC患者)也将在完成后报告结果。据我们所知,这是首个评价PD-1阻断联合EGFR抑制治疗复发转移HNSCC疗效的研究,对于既往未接受过PD-1或EGFR抑制剂治疗的复发转移、铂耐药或不适合铂治疗的HNSCC,帕博利珠单抗与西妥昔单抗联合治疗产生了令人印象深刻的缓解率、持久的缓解时间和延长的OS,而且联合用药相对安全,很少因毒性而中断治疗,因此值得在随机3期研究中进一步评估。





本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)




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