【爱肠学院 热点解读】Adagrasib联合西妥昔单抗带来KRAS G12C突变mCRC治疗新曙光—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2021-11-19

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携带KRASG12C突变的肠癌患者预后较差且对抗EGFR单抗治疗不敏感,过去很长时间并无有效靶向治疗药物可用于提高这部分患者的疗效,2021年ESMO年会公布了KRYSTAL-1(849-001)研究结果1,提示Adagrasib(MRTX849)单药或联合西妥昔单抗治疗携带KRASG12C突变结直肠癌患者疗效肯定,值得进一步探索。本文特邀中国人民解放军总医院肿瘤学部肿瘤内科主任戴广海教授对该研究进行深入解读。

戴广海
肿瘤学博士、主任医师、教授、博士研究生导师

中国人民解放军总医院 肿瘤医学部肿瘤内科 主任

第五届中央保健委员会会诊专家

第三届中央军委保健委员会会诊专家

中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会 主任委员

中国医师协会结直肠肿瘤专委会MDT专业委员会 主任委员

中华医学会肿瘤学分会结直肠肿瘤学组 副主任委员

CSCO理事

CSCO胆系肿瘤专委会 副主任委员

CSCO胃癌、胰腺癌、智慧医学专委会 常委

CSCO食管癌、大肠癌专委会 委员

研究介绍

Adagrasib是KRASG12C的共价抑制剂,不可逆转地选择性结合KRASG12C并将其锁定在与GDP结合的失活状态。其半衰期长达24小时,具有剂量依赖性PK,且能够穿过血脑屏障。给药后,药物浓度可持续保持在目标阈值以上,从而在整个给药间隔内抑制KRAS依赖性信号,并最大限度地发挥抗肿瘤活性,与抗EGFR单抗联合使用可增强对KRAS依赖性信号通路的抑制并克服适应性反馈以提高疗效。

KRYSTAL-1是一项I/II期临床研究,旨在探索Adagrasib单药或联合西妥昔单抗用于KRASG12C突变的晚期实体瘤患者的疗效与安全性。主要入组标准是:1. 携带KRASG12C突变的实体瘤;抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。2. 不可切除或转移性疾病;3. 没有以治愈为目的的治疗方法或标准治疗方法。

I期剂量探索阶段的爬坡梯度为150mg QD,300mg QD,600mg QD,1200mg QD及600mg BID。Ib期主要为单药剂量扩展以及探索不同方案联合的疗效与安全性,包括Adagrasib单药在实体瘤、实体瘤伴脑转移、初治非小细胞肺癌(NSCLC)以及既往使用过KRASG12C抑制剂的NSCLC中的探索;Adagrasib联合帕博利珠单抗在NSCLC中的探索、Adagrasib联合阿法替尼在NSCLC的探索和Adagrasib联合西妥昔单抗在结直肠癌(CRC)中的探索等。II期主要探索Adagrasib单药在不同瘤种中的有效性和安全性,包括NSCLC、CRC、其它实体瘤和KRASG12C和STK11突变初治的NSCLC。I期研究的主要终点包括安全性,最大耐受剂量(MTD),药代动力学(PK)特征和第二阶段剂量(RP2D),次要终点包括客观缓解率(ORR)(RECIST 1.1),缓解持续时间(DOR),无进展生存(PFS)和总生存(OS)。II期研究的主要终点为ORR(RECIST 1.1),次要终点为安全性(图1)。

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图1:KRYSTAL-1(849-001)研究设计

本次报道Adagrasib 600mg BID单药以及联合西妥昔单抗治疗经治KRASG12C突变mCRC的初始数据。Adagrasib单药组共46例患者(I/Ib期2例,II期44例,中位随访8.9个月),联合西妥昔单抗组共32例患者(中位随访7个月),两组基线均衡(表1)。

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表1. 基线特征

Adagrasib单药治疗mCRC的缓解率为22%(10/45,包括1例未确认的PR),DCR为87%(图2),在探索性分析中,未观察到缓解率与分子学状态之间存在明显的相关性。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。中位至缓解时间为1.4个月,中位缓解持续时间为4.2个月(2.3-6.9),在分析时,40%(18/45)的患者仍然在组接受治疗。中位PFS达到5.6个月(95% CI:4.1-8.3),6个月的PFS率为42%。91%的患者发生治疗相关不良事件(TRAE),30%发生3/4级TRAE,未出现5级TRAE。最常见的任何级别TRAE包括腹泻、恶心、呕吐和疲乏等,3-4级TRAE中仅腹泻发生率>5%(7%),其余均<5%。





本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





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