王峰教授:信迪利单抗联合化疗全面获益,ORIENT-15研究对中国晚期食管癌一线治疗更具指导意义—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2021-11-19

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她已经和肺癌搏斗了11年;他是曾经的肝癌患者...7年来,他们在群里为大家传授抗癌经验......“抗癌管家-康爱管家互助群”,是大家共同的抗癌家园。

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长期以来,晚期食管癌一线以化疗为标准治疗,但其疗效有限,有效率仅为30%左右,患者预后不佳。免疫药物的出现和发展为晚期食管癌治疗带来了突破。ORIENT-15在2021年欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会以口头报告形式公布,该研究是首个由中国专家引领的免疫一线治疗食管鳞癌的国际多中心、III期、双盲、随机对照研究,结果显示:信迪利单抗联合化疗方案可显著延长全人群的总生存且安全可控。【肿瘤资讯】特邀郑州大学第一附属医院王峰教授进行专访,对晚期食管癌的治疗现状、ORIENT-15研究数据和晚期食管癌领域免疫治疗未来发展方向做出解读。

王峰
主任医师,教授,博士生导师

郑州大学第一附属医院肿瘤科一病区主任

河南省卫生科技领军人才、美国Georgetown大学访问学者

2020年“人民好医生.金山茶花计划”杰出贡献奖(食管癌领域)

河南省上消化道肿瘤转化研究医学重点实验室主任

河南省消化道肿瘤免疫耐药及逆转机制研究国际联合实验室主任

《食管疾病》杂志副主编、《中华肿瘤杂志》审稿专家

国际食管疾病协会(CSDE)中国分会理事

中国临床肿瘤学会(CSCO)理事

中国临床肿瘤学会(CSCO)食管癌、胃癌专委会委员

中国临床肿瘤学会(CSCO)肝癌、胰腺癌专委会委员

国家癌症中心食管癌质量控制专家委员会委员

中国抗癌协会食管癌、肉瘤、国际医疗交流专委会委员

北京癌症防治协会食管癌、胃癌专委会副主委、常委

河南省医学会肿瘤分会食管癌学组组长

河南省医学会肿瘤分会常委

河南省抗癌协会理事

河南省抗癌协会肉瘤专委会主委

河南省抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会副主委、青委主委

河南省抗癌协会食管癌专委会副主委、青委主委

河南省抗癌协会胰腺癌专委会副主委

化疗获益有限,靶向治疗无明显进展,晚期食管鳞癌的治疗面临困境

王峰教授:全球范围内,食管癌的诊治现状不容乐观。2020年全球癌症数据显示,食管癌新发病例约60.4万,死亡病例约54.4万,可见约90%的患者最终会因为食管癌而死亡。我国人口占全球的18.6%,食管癌新发患者却占到全球的54.1%。我国作为食管癌大国,发病的地域差异非常大,主要集中在几个高发地区,如太行山区(河南、河北、山西)、苏北、潮汕地区以及四川盐亭等。除了流行病学外,我国的食管癌在病因学、病理、生物学行为、治疗反应、生存和预后方面都和西方国家不同。我国食管癌组织学类型以鳞癌为主,占90%以上,病因多与患者的生活习惯有关,抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。包括吸烟、饮酒、喜食过烫食物、口腔卫生不佳等;而欧美以腺癌为主,约70%,病因主要包括胃食管反流等。食管鳞癌和腺癌的生物学行为和遗传背景差异很大,所以二者的治疗方案选择也十分不同。食管腺癌更能从化疗中获益,而鳞癌对于放疗和免疫治疗比较敏感。目前鳞癌的预后优于腺癌,这也是东西方食管癌患者5年生存率不同的原因之一,中国食管癌整体的5年生存率为20%~30%,而西方国家为20%左右。

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我国在食管癌手术、放疗和系统治疗方面的水平其实不劣于西方,甚至不劣于日本,但患者5年生存率仍较低,主要是因为早诊率低,仅为约10%,大多患者初诊时已处于局部晚期或发生远处转移。而日本食管癌患者的早诊率可以达到60%以上,所以5年生存率达40%。因此,我国需要重视二级预防,通过提升早诊率以降低晚期食管癌患者的比例,才有望在2030年实现5年生存率提高15%的目标。

目前局部晚期食管癌的治疗方法是以手术为主的综合治疗,包括术前化疗和放化疗等。晚期患者的治疗以系统治疗为主。过去系统治疗方案主要是双药化疗如5-FU/顺铂(FP),但FP方案的有效率只有30%左右,单药化疗效果更差,一线治疗有效率仅为20%,二线治疗有效率不足10%,同时化疗的安全性较差,3级以上不良事件发生率较高,可达到60%以上。所以化疗为晚期食管癌患者带来的生存获益十分有限,生活质量也较差。

此后,出于对新型治疗模式的期待靶向治疗也在食管癌开展了探索,但至今尚无靶向药物在食管鳞癌一线治疗中获批。这是由于食管鳞癌缺乏有效的驱动基因,尚无明确的靶点,此外在食管鳞癌的转录和翻译过程中有更多修饰,包括甲基化、乙酰化和泛素化等,最终导致肿瘤细胞的表型非常复杂。化疗的疗效有限,已经达到瓶颈,靶向药物又缺乏明确的靶点,所以长期以来,晚期食管癌治疗一直在黑暗中摸索,直到2017年之后,免疫治疗为晚期食管癌带来了新的希望。

多项一线免疫联合治疗方案取得突破,ORIENT-15研究结果对指导中国晚期食管癌一线治疗具有重要意义

王峰教授:2019年晚期食管癌的治疗已经进入免疫治疗时代。KEYNOTE-181、ATTRACTION-03和ESCORT这3项研究都相继证实免疫单药的二线有效率能够达到20%左右,总生存可延长约8个月,完全超越了单药化疗。基于此,NCCN指南、ESMO指南以及中国临床肿瘤学会(CSCO)食管癌诊治指南都将免疫单药作为食管癌二线的标准治疗模式。今年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上还报道了RATIONALE 302研究结果,再次证实了免疫单药二线治疗的有效性。然而我们也清醒地看到免疫单药的有效率只有20%左右,希望能够通过生物标志物筛选出获益人群,同时期待无应答人群采用免疫联合治疗模式可提高疗效。

去年和今年的ESMO、ASCO会议相继报告了5项大型食管癌一线免疫联合治疗的随机对照研究(KEYNOTE-590、ESCORT-1st、Checkmate 648、ORIENT-15和JUPITER-06)结果,这些研究表明免疫联合化疗的疗效显著优于单纯化疗。值得一提的是,ORIENT-15研究不同于其他研究,它是首个由中国专家引领的免疫一线治疗食管鳞癌的国际多中心临床研究,试验设计上涵盖多种化疗方案,不仅采用了KEYNOTE-590和Checkmate 648研究中的FP方案,同时还采用了ESCORT-1st研究和JUPITER-06研究中我国常用的TP方案,研究者可自主决定化疗配伍方案,更符合中国食管癌一线治疗现状。此外,ORIENT-15研究预设了多个分层因素,包括PD-L1表达水平、患者体力状态、肝转移(无 vs 有)、化疗方案选择等,这些会提供更多治疗信息。

ORIENT-15研究达到了双主要终点,即经过信迪利单抗联合化疗,全人群和CPS≥10人群总生存(OS)均显著获益。全人群中,联合治疗组的中位OS达到16.7个月,远远优于双药化疗的12.5个月,死亡风险降低了37%左右。在PD-L1 CPS≥10的患者中,两组的中位OS分别是17.2个月 vs 13.6个月,信迪利单抗联合化疗组对比化疗组提高了3.6个月的生存获益,死亡风险降低了36%左右。因此信迪利单抗联合化疗在CPS≥10人群和全人群总生存均显著获益,这一点不同于之前的KEYNOTE-590全球研究数据。KEYNOTE-590研究中,仅CPS≥10的患者具有显著获益,因此NCCN指南和CSCO食管癌诊疗指南均未推荐CPS<10的食管鳞癌患者使用帕博利珠单抗联合治疗。

此外,全人群使用免疫联合方案较化疗多1.5个月的无进展生存期(PFS)获益,疾病进展风险约降低44%。CPS≥10的患者中,两组的中位PFS分别为8.3个月 vs 6.4个月(P<0.0001),延长1.9个月,表明信迪利单抗联合化疗可显著降低患者的疾病进展风险。

同时ORIENT-15研究中化疗组(TP/CF方案)的整体客观缓解率(ORR)在45.5%;KEYNOTE-590和Checkmate 648研究中,化疗组(FP方案)的ORR不足30%,相对较低;此外,根据中国临床实践经验,TP方案一线治疗有效率更为客观的数据是45%,ESCORT-1st研究中的TP方案的ORR是62%,对中国食管癌患者而言,这一数据很高,似乎与临床实际观察到的疗效存在一定差异。ORIENT-15研究中,信迪利单抗在TP/CF方案基础上,增加了20%以上的有效率,达66.1%,表明免疫联合化疗起到了“1+1>2”的作用。

ORIENT-15研究中,试验组达到近7成的肿瘤缓解,且缓解持续时间(DoR)长达近10个月,相信信迪利单抗联合化疗也同样适用于局部晚期食管癌患者的术前治疗,有望显著降低肿瘤负荷,提高R0切除率,将初始不可手术切除的局部晚期食管癌转化成为可切除肿瘤。因此信迪利单抗联合化疗是一个非常优化的组合,不仅可用于晚期食管癌一线治疗,也可考虑用于局部晚期食管癌的新辅助治疗和转化治疗中。

最后ORIENT-15研究中信迪利单抗联合化疗方案的整体安全性非常好, 3级以上毒副反应的发生率较低,令人满意,这一方案给我们带来了很大惊喜,对于指导中国以鳞癌为主的食管癌一线治疗具有重要意义。

持续优化方案,甄选获益优势人群,走食管癌免疫治疗精准之路

王峰教授:在短短1年时间内,5项大型一线免疫联合治疗随机对照研究均获得阳性结果。但不同临床试验数据存在一定差距,首先,这几项研究采用的化疗方案和治疗时长不同,Checkmate 648研究采用FP方案持续化疗2年,而ESCORT-1st和ORIENT-15研究都是采用6个周期内的化疗方案。目前认为基于TP方案的短周期化疗疗效不劣于持续化疗的疗效,而且毒副反应发生率低,耐受性更好。在此基础上,免疫联合6周期内的化疗的疗效完全战胜了双药化疗,有效率提高20%左右。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。而对于TP和FP化疗方案孰优孰劣,未来需要开展更多头对头的研究来进行比较。其次,这几项研究获益的人群不同,在KEYNOTE-590和Checkmate 648研究中,PD-L1 低表达患者从免疫联合方案中获益有限,而在 ORIENT-15研究中,全人群使用免疫联合化疗都有获益。这显示了东西方食管癌人群在疗效上的差异,背后的原因可能包括分子水平的肿瘤生物学和遗传背景的差异,值得在未来进一步探索。另外,PD-L1表达水平是非常好的生物标志物,PD-L1阳性患者更能从免疫联合化疗中获益,未来仍然需要继续筛选免疫获益的优势人群,让免疫治疗发挥更大的作用,让患者得到更多获益。总之,无论是免疫单药还是联合治疗,精准免疫治疗都是未来一个重要的方向。





本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





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