湘雅平谈——肺癌术前术后治疗新视界—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2021-11-22

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她已经和肺癌搏斗了11年;他是曾经的肝癌患者...7年来,他们在群里为大家传授抗癌经验......“抗癌管家-康爱管家互助群”,是大家共同的抗癌家园。

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近些年,靶向和免疫治疗的进展,不仅使晚期非小细胞肺癌患者的预后获得了大幅的改善,其在早中期患者术前后治疗的挺进也进一步扩大了受益的人群。本期“湘雅平谈”,中南大学湘雅医院胡成平教授、湖南省肿瘤医院邬麟教授和中南大学湘雅三院金龙玉教授做客直播间,共展非小细胞肺癌术前术后治疗新视界。


点击观看完整访谈视频

参会嘉宾


               
胡成平 教授
一级主任医师、首届湘雅名医、博士/后导师

中南大学湘雅医院首席专家

中南大学湘雅医院呼吸内科教授
中南大学湘雅医院肺癌诊疗中心主任
国务院特殊津贴(GWYTSJT)专家
中国抗癌协会肺癌专业委员会常委
中华医学会呼吸病学分会常委
中国医师协会呼吸医师分会常委
湖南省医师协会呼吸医师分会会长
湖南省预防医学呼吸预防与控制专业委员会主委
湖南省医学会呼吸分会前任主委
湖南省抗癌协会肺癌专业委员会前任主委


               
邬麟 教授
主任医师、博士生导师

中国南方肿瘤临床研究协会(CSWOG)常务理事

CSWOG肺癌专业委员会副主任委员兼秘书长

中华医学会肿瘤学分会肿瘤内科学组委员

中国临床肿瘤学会(CSCO)理事

中国抗癌协会临床化疗专业委员会委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

中国临床肿瘤学会(CSCO)青年专家委员会常委

湖南省健康服务业协会肿瘤防治分会理事长

湖南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会主任委员

湖南省抗癌协会临床肿瘤协作专业委员会副主委

湖南省抗癌协会分子靶向治疗专业委员会副主委

湖南省抗癌协会肿瘤精准医学专业委员会副主委



               
金龙玉
主任医师,教授,博士生导师

湖南省医学会胸外科专业委员会副主任委员、创伤学组组长
湖南省抗癌协会食管专业委员会副主任委员、候任主委
湖南省抗癌协会肿瘤微创专业委员会副主任委员
湖南省科普作家协会医卫专业委员会主任委员
中国医促会胸外科分会胸部创伤学组副组长
湖南省抗癌协会肺癌专业委员会委员
中国医师协会普胸外科专业委员会委员
海峡两岸医疗交流协会胸外科分会委员
中国研究型医院学会胸外专业委员会委员
吴阶平医学基金会模拟医学部胸外科专业委员会常委

驱动基因阳性患者辅助治疗先化疗再用TKI?还是直接用TKI?视具体情况而定

胡成平教授:今天我们谈一谈早中期、驱动基因阳性的非小细胞肺癌患者接受手术治疗以后,术后辅助治疗的话题。首先,我想请问大家,在您的临床实践中,针对这类患者的辅助治疗,尤其是针对“抵触化疗”的这部分患者,能否做到“Chemo-free”,去化疗而单用靶向药物?

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邬麟教授:关于术后辅助治疗,最近20年做了非常多的探索。1995年以后的几项大型研究如ANITA研究、BR.19研究等奠定了含铂双药化疗在术后辅助治疗的地位。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。自EGFR-TKI精准靶向药物问世以来,术后辅助靶向治疗在早期肺癌中也做了一些探索。最早是单臂的SELECT研究发现厄洛替尼术后辅助治疗在EGFR突变的患者中达到了80%的2年无病生存(DFS)率,为后续一系列的随机对照研究奠定了基础。

我们国内最早启动的术后辅助靶向治疗研究是CTONG-1104,也叫ADJUVANT研究,2017年结果发表于The LANCET Oncology,我们也有幸参与了这个研究。该研究以TKI吉非替尼对比化疗用于完全切除的EGFR阳性Ⅱ~ⅢA期患者的术后辅助治疗,实现了DFS的获益,总生存期(OS)未达统计学意义。该研究奠定了EGFR-TKI在术后辅助治疗的地位。

现在关于EGFR-TKI辅助治疗我们已经有了越来越多的证据,例如EVAN研究中厄洛替尼辅助治疗较化疗显著改善ⅢA期EGFR阳性患者的OS,埃克替尼的EVIDENC研究同样获得了阳性的结果。除此之外,去年公布的ADAURA研究中,三代奥希替尼辅助治疗也取得了非常大的DFS获益,HR值甚至低于0.20,降低了80%以上的死亡或进展风险。基于ADAURA研究的结果,奥希替尼获FDA批准术后辅助治疗适应证,并被写入国内外指南。

以上研究在研究设计上还是有区别的,比如ADAURA研究并没有把化疗排除掉,试验组可以在术后辅助化疗做完以后再用奥希替尼;而ADJUVANT和EVAN研究是TKI与化疗头对头比较,希望能够做到“去化疗”化。根据目前的指南,在推荐患者术后使用TKI时,如果是三代的TKI,可以在化疗以后用也可以不做化疗直接用。化疗不再是术后辅助治疗的必要组分,而TKI是必须的,从理论上来讲, EGFR突变人群基本上可以做到Chemo-free。

目前,我们国产的阿美替尼也在做Ⅲ期的辅助治疗临床研究。随着更多研究数据的公布,TKI将在EGFR阳性非小细胞肺癌患者的术后辅助治疗中扮演越来越重要的角色。

胡成平教授:对于手术以后需要做辅助治疗的EGFR阳性患者,是选择先做3~4个周期的化疗再用靶向药物还是直接用靶向药物?金老师作为外科医生会怎么选?

金龙玉教授:我觉得应该从两个方面来看:第一,患者的淋巴结状况;第二,病理学形态有没有高危因素。对于淋巴结转移比较明显的,或者病理学有高危因素存在的(如病理类型为乳头型、有淋巴癌栓、气道播散)患者,我们考虑化疗加靶向,否则就可以直接用靶向。

至于TKI是选三代还是一代,我觉得也是基于这两个因素,如果是存在高危因素,或淋巴结有明显转移,建议选三代,除此之外,一代和三代都可以选。

邬麟教授:实际ADAURA研究的入组条件之一就是患者可以根据医生的建议和自己的意愿来选择是否化疗,然后再决定后续的治疗。该研究中80%以上的ⅢA期患者选择了化疗,而ⅠB期患者中有60%没有选择化疗,也就是说分期越晚越倾向于先化疗再用TKI,分期越早越倾向于直接用TKI。临床实践当中我们也会这么做,对于分期偏晚容易复发,又对化疗不抵触的患者,先化疗再用TKI;对于切除比较干净,分期偏早,又没有淋巴结转移的患者,比如说部分ⅠB期或ⅡA期没有淋巴结转移的患者,可能会直接用TKI。

新辅助免疫的应用已越来越多,新辅助靶向的应用尚待更多数据加持

胡成平教授:在肺癌的新辅助治疗领域,新辅助靶向和新辅助免疫一直是我们讨论的热点,您如何看待新辅助“靶向治疗”和“免疫治疗”对外科手术的影响?及其在非小细胞肺癌的应用前景?

金龙玉教授:目前,对于驱动基因阴性的患者,免疫治疗在术前的应用已越来越多,可以选用单免或化疗加免疫。就我个人的经验来看,免疫治疗对手术本身的影响不大。我曾经有术前应用免疫治疗10个周期而手术仍能顺利进行的先例。以此推想,在术前免疫治疗一般只用3周期左右的情况下,免疫治疗对外科手术造成的影响是可以忽略的。

邬麟教授:长期以来,非小细胞肺癌的术前新辅助治疗以化疗为主,目前,术前新辅助化疗受到了两方面的挑战:第一是免疫治疗,免疫单药或免疫联合化疗已成为驱动基因阴性患者非常重要的新辅助治疗手段;第二是靶向治疗,用于驱动基因阳性患者。

新辅助靶向治疗的应用没有免疫治疗那么多。原因有三:第一,在能够完整切除的肺癌当中,EGFR突变率没有晚期高;第二,术前应用EGFR-TKI会增加血管的脆性或引起局部纤维化,使手术难度增加;第三,TKI新辅助治疗缺乏大型的Ⅲ期临床研究。目前最大样本量的研究就是CTONG1103,研究数据没有想象中那么好,ORR不到60%,与化疗相比DFS改善,但OS无差异。因此中外指南中新辅助靶向治疗并未作为高级别的证据推荐用于EGFR阳性患者。

与新辅助靶向不同,新辅助免疫已得到越来越广泛的应用,研究数据也很漂亮。自CheckMate 159研究在《新英格兰医学杂志》发表了纳武利尤单抗单药新辅助治疗的数据后,化疗联合免疫的研究如雨后春笋般涌现。NADIM研究中,化疗联合纳武利尤单抗的病理完全缓解(pCR)率高达71.4%。CheckMate 816研究中化疗联合纳武利尤单抗的pCR率达20.4%,主要病理学缓解率(MPR)率为36.9%,而化疗组仅分别为2.2%和8.9%。免疫治疗的特点是显著改善了pCR,而获得pCR或MPR的患者有可能获得很长的生存。随着越来越多数据的出炉,我想对于驱动基因阴性的患者,免疫联合化疗或者是以免疫为主的治疗将会改变我们的指南。

胡成平教授:新辅助治疗中,免疫治疗的应用更多,靶向治疗尚待更多数据的充实。

共识推荐辅助靶向治疗至少2年,但最佳时长尚未有定论

胡成平教授:关于辅助靶向治疗,疗程应该是多久?ADAURA研究的数据是3年,指南的推荐意见是至少要用2年。请各位教授分享一下经验。

金龙玉教授:我经手的病例最长有使用7年的,患者从香港买的药。

邬麟教授:对于术后辅助TKI靶向治疗有效的患者,如果没有明显的毒副反应,我的建议是一直吃下去。目前关于TKI辅助治疗的研究,包括SELCET、ADJUVANT、EVAN和EVIDENCE,疗程都是2年,之所以设计为2年,是因为根据ⅢA患者的术后复发规律,2年就覆盖了患者的复发时间。但我们看到在ADJUVANT研究中2年以后曲线就开始有重合的趋势了,所以ADAURA研究就把疗程设计为3年。但3年的时间是否足够?目前还没有更长疗程的研究。

胡成平教授:我有一例EGFR阳性的ⅡB患者在术后辅助化疗后坚持服用TKI 5年,迄今已术后12年仍未复发。

胡成平教授:我们发表在《中华医学杂志》上的共识是,TKI辅助治疗至少用2年,最好用多长时间?现在还不知道。另外还有一个纠结的问题是,一代和三代TKI都有辅助治疗的数据,那么一代和三代之间又该如何选?

金龙玉教授:吉非替尼辅助治疗的效果很好,奥希替尼的结果比吉非替尼的更好, OS和PFS获益更大,副反应更轻,此外奥希替尼对脑转移患者更有优势。我的原则是,一代和三代都可以选,如果伴有高危因素,或分期比较晚,建议用三代。

邬麟教授:如果在1年前问这个问题,我觉得一代和三代都可以,但是现在,我的回答是三代。今年的ASCO会议公布了一项来自日本的IMPACT研究,研究设计跟ADJUVANT研究完全一样,该研究最终的结果是DFS阴性,这意味着吉非替尼辅助治疗在日本不会获批,在美国也不会获批。对我们中国人群而言,一代和三代都可以选,但就所有人群而言,三代一定是最好的。从研究的级别来讲,ADAURA研究的级别也更高。当然在临床实际应用中也要考虑经济因素。

胡成平教授:一代和三代TKI的选择要考虑多方面的因素,包括指南的推荐级别,目前指南和共识中三代TKI的推荐级别最高,为1A类,一代为1B类。选择药物时还是要注意这些推荐级别上的细微差别。

PFS和OS数据孰轻孰重?活得更久、活得更好是终极目标

胡成平教授:在临床研究中,往往会用PFS或OS作为主要终点,外科研究还会加一个DFS作为衡量疗效的指标,在您看来,PFS和OS数据哪个更重要?

金龙玉教授:PFS和OS都很重要,但我个人更趋向于PFS。因为PFS是患者无进展生存的时间,代表的是患者有质量的生存时间,没有质量的生存,OS就算长一点也是没有意义的。

邬麟教授:我觉得PFS和OS都重要。以前治疗手段很少的时候,PFS获益能够直接转化为OS的获益,所以PFS很重要。现在有了更多的治疗手段,一个药物失败后,后续治疗手段还有很多,因此PFS对OS的影响就没那么大了,实际上现在已有很多研究告诉我们PFS获益并没有转化成OS获益,所以OS更为重要。尤其在免疫治疗问世以后,OS就变得越来越重要了,因为有的患者尽管肿块退缩不明显甚至还在增大,但活得质量很好。

胡成平教授:从把肿瘤变成慢性疾病、与瘤共存的角度来讲,OS很重要。我们最终的目标是让患者活得更长,也活得更好。

化疗、免疫和靶向耐药中,靶向耐药最有应对思路

胡成平教授:肿瘤多药耐药,是临床上化疗失败的主要原因之一,除此之外,我们也面临着靶向耐药和免疫耐药的难题,对于这些耐药,各位教授的处理方法是怎么样的呢?

邬麟教授:肿瘤多药耐药是导致肿瘤化疗失败的主要原因,这个问题的攻克很难很难。免疫治疗的耐药机制非常复杂,包括肿瘤细胞不再依赖于PD-1/PD-L1这条通路、肿瘤细胞不再表达抗原了等等。抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。 耐药之后临床上如何处理呢?靶向耐药会寻找机制,化疗耐药是直接换药。免疫治疗耐药后并没有换用其他免疫药的成熟数据,虽然有零星的报道如PD-1单抗换成PD-L1单抗,PD-L1单抗换成PD-1单抗,或者加用CTLA-4抑制剂,但换药后并没有看到疗效的提升;另一种方法是寻找其他的靶点如LAG-3、TGF-β等,但目前也只是有小样本的研究;还有一种常用的方法是加化疗,或者是跨线加化疗加抗血管生成治疗,但实际上这些都是无奈之举,找到机制才是克服耐药的关键。

胡成平教授:化疗失败、免疫失败、靶向失败都是我们临床上经常面临的问题,这其中比较有应对思路的就是靶向治疗。如果是EGFR 19或21外显子突变,靶向耐药后我们会查是否有T790M、MET或其他少见突变发生,如果T790M阳性就用奥希替尼或阿美替尼,奥希替尼或阿美替尼耐药后,有些文章报道有ABCB1、ABCB2这样的机制,我们就可以用这方面的抑制剂。我手上最近有3例患者出现三代TKI耐药,一例查出MET扩增,一例查出RET重排,分别换用了新上市的MET抑制剂和RET抑制剂,效果不错。在靶向治疗这条线上,新药的问世会伴随新的耐药机制,而新的耐药机制又催生了下一代的新药来克服。

金龙玉教授:从外科来讲,如果免疫治疗出现耐药,一是请内科医生调整方案;二是在条件具备且没有明显的其他转移的情况下,选择手术切除,当然手术要非常慎重,以免因术后免疫机能下降而对患者造成不良影响。

胡成平教授:今天,围绕非小细胞肺癌手术前后的辅助和新辅助话题,我们进行了深入的探讨,明确了很多观点:一,术前新辅助,对于驱动基因阴性的患者免疫加化疗还是占主要角色,有一些EGFR突变阳性或其他驱动基因阳性坚决不同意用化疗的患者也可以考虑新辅助免疫治疗;二,术后辅助,驱动基因阳性的患者用靶向治疗,尽可能在术后1个多月左右就开始用,一般至少要用2年,除非有严重的不良反应不能耐受;三,面对耐药的问题,我们也有相应的临床对策。

今天的湘雅平谈就到这里,谢谢大家。





本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





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