李进教授:聚焦ADC靶点新星,SKB264引领中国新型Trop-2 ADC研究之路—抗癌管家-康爱管家互助群微信468826656

抗癌管家
2021-11-24

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她已经和肺癌搏斗了11年;他是曾经的肝癌患者...7年来,他们在群里为大家传授抗癌经验......“抗癌管家-康爱管家互助群”,是大家共同的抗癌家园。

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Trop-2(人滋养细胞表面抗原2)在多种上皮源性肿瘤中过表达,包括乳腺癌、尿路上皮癌、卵巢癌、肺癌等,被认为是新一代泛瘤种靶点新星。SKB264为靶向Trop-2的新型抗体药物偶联物(ADC)。在2021欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上,研究团队以口头报告形式首次公布了SKB264 I期研究数据,之后在2021中国临床肿瘤学会(CSCO)学术年会报告了更新数据,备受瞩目。【肿瘤资讯】特邀SKB264国际多中心Ⅰ/Ⅱ期临床试验的主要研究者-同济大学附属东方医院李进教授,分享Trop-2 ADC最新研究进展,展望临床应用前景。

特邀嘉宾

李进 教授
主任医师、博士生导师

同济大学附属东方医院肿瘤医学部主任
亚洲肿瘤联盟(FACO)主席
CSCO基金会理事长
中国药促会肿瘤临床研究专委会主任委员
国家卫健委能力建设与继续教育肿瘤专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)前任理事长
中国医师协会结直肠癌专业委员会副主任委员
中国医学继续教育学会腹部肿瘤专委会副主任委员
Cancer Science副主编


点击观看完整采访视频

ADC靶点新星Trop-2:高表达于多种肿瘤,有潜力让更多肿瘤患者获益

李进教授:对于抗肿瘤药物的研发,我们始终秉承“以患者利益为中心,以临床价值为导向”的理念,希望为患者提供更安全、有效的治疗方式。当下针对Trop-2靶点研发的抗肿瘤药物—SKB264,就符合上述理念。 抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。首先,Trop-2在多种上皮来源肿瘤中高表达,如乳腺癌(80%)、肠癌(68.4%)等,即使是表达率略低的胃癌,亦有56%的患者高表达。一项纳入16项研究、2,596例实体瘤患者的荟萃分析显示,Trop-2高表达患者预后及生存率更低(HR=1.896, 95%CI 1.599~2.247, P<0.001) ,无病生存时间更短(HR=2.336, 95%CI 1.596~3.419, P<0.001)。其次,对其余上皮来源肿瘤患者而言,虽然Trop-2没有高表达,但仍有表达,依然有可能从靶向Trop-2治疗中获益。因此,与人表皮生长因子受体-2(HER2)以及Claudin18.2相比,Trop-2表达的肿瘤患者比例更高、范围更广,有潜力用于更多肿瘤患者治疗。

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Trop-2 靶点药物研发:Trop-2 ADC研究跃进,优势显著

李进教授:当下针对Trop-2靶点的药物研发,主要集中在ADC领域,而非单抗或者小分子药物,个人认为主要原因在于,相较于单抗和小分子,ADC是新技术,且日趋成熟;ADC由单抗、连接子和毒素小分子3部分构成,基于毒素小分子对疗效的加持,ADC疗效被普遍认为优于同靶点单抗,这亦在其他靶点药物的研究数据中得到了证实。例如,HER2单抗有效率较化疗高10%,而HER2 ADC的单药有效率超过50%,显著高于HER2单抗,因此未来HER2靶点的药物研发重点为HER2 ADC,而非HER2单抗。有了针对HER2靶点药物研发历程的借鉴,针对Trop-2靶点的药物研发,也就不再拘泥于单抗或小分子的传统研发步骤,而是直接跃进到 ADC。这与录像机和DVD的迭代类似,录像机在上世纪七十年代风靡全球,日本、美国热衷于研发、制作录像机,但当中国参与研发录像机时,高密度数字视频光盘(DVD)横空出世,因此,我国快速布局了DVD这个新技术产业,并未继续研发录像机。

Trop-2 ADC适用人群暂不受Trop-2表达限制

李进教授:在研发Trop-2 ADC的过程中,我们并未基于Trop-2表达情况对应用人群进行筛选,换言之,即没有要求患者在使用Trop-2 ADC前进行Trop-2表达检测。究其原因,首先在于Trop-2在很多肿瘤都高表达;其次ADC药物有旁观者效应,毒素小分子可以在肿瘤细胞凋亡后,进入周围不表达Trop-2的肿瘤细胞,发挥抗肿瘤作用。以HER2 ADC为例,除了HER2(3+)、HER2(2+)患者,HER2(1+)患者也能从HER2-ADC治疗中获益。此外,前期研究发现,肿瘤细胞Trop-2的表达情况与Trop-2 ADC疗效的相关性不高,这表明Trop-2高表达与低表达人群均能从Trop-2 ADC治疗中获益。基于上述原因,Trop-2 ADC在使用前无需进行Trop-2检测,但在临床研究中,会对患者Trop-2的表达情况进行回顾性分析,以期得到更多启示。当然,未来仍需要通过临床研究来进一步区分Trop-2高表达、中度表达、低表达与不表达的患者。若后续临床研究结果显示,Trop-2 ADC在低表达患者未取得相应疗效,则将来可以设定相应的cut off值,明确Trop-2 ADC的适用人群。

Trop-2 ADC联合治疗前景广阔

李进教授:众所周知,没有一个抗肿瘤药物能够达到100%有效,所以联合不同作用机制的治疗药物,提高疗效,是目前抗肿瘤治疗药物的研发重点。既往研究显示,化疗药物、小分子靶向药物联合PD-1/PD-L1单抗,疗效都高于PD1/PD-L1单抗本身,在ADC联合治疗中,多个临床研究发现HER2 ADC联合PD-1单抗疗效得到提高。 抗癌管家-康爱管家,我们一起抗癌,治愈癌症不是梦。ADC类药物也可与小分子或大分子抗血管生成药物联合使用。但值得注意的是,由于ADC本身有细胞毒药物,如果联合其他化疗药物,可能增加安全性隐患,因此化疗药物不作为ADC的首选联合治疗策略。基于此,未来可以进行Trop-2 ADC联合PD-1单抗、抗血管生成药物、PARP抑制剂等联合治疗的临床研究,以明确联合治疗是否能够提高Trop-2 ADC的疗效。

SKB264疗效初显且安全性高,未来可期

李进教授:SKB264是由科伦药业控股子公司科伦博泰研发的Trop-2 ADC,该药物目前在中美两国同步开展临床试验。SKB264Ⅰ期研究数据于2021 ESMO年会以口头报告形式首次公布,并在2021 CSCO年会公布了更新数据。截至2021年4月28日,共纳入18例患者。在疗效方面,共有17例患者接受了至少一次疗效评估,总缓解率(ORR)超过40%,疾病控制率(DCR)超过70%。该研究结果令人振奋,目前入组人群均为经多线治疗失败、晚期或转移性实体瘤患者,相信随着治疗线数的前移,疗效会得到进一步提高。我们也希望通过后续的Ⅱ、Ⅲ期临床研究进一步证实SKB264的疗效。

安全性方面,SKB264的不良事件(AE)为临床抗肿瘤治疗中的常见AE类型,包括恶心、呕吐、骨髓抑制等,程度较轻,对症治疗后可恢复,安全性较好。

现阶段肿瘤新疗法CART,因疗效突出、治疗费用高昂引发广泛关注和讨论。最近我国有两款靶向CD19的CART疗法获批,整体有效率约50%,疾病控制率约80%,但不良反应如细胞因子释放综合征(CRS)可能危及患者生命。相比于CART治疗,SKB264在特定肿瘤患者中具有很好的应用前景:首先,在疗效方面,SKB264目前用于后线治疗的有效率超过40%,如果治疗线数前移,有效率还可能进一步提高;其次,在安全性方面,SKB264没有危及生命的AE发生,具有优势。总体而言,Trop-2 ADC新药-SKB264在疗效和安全性方面取得的结果令业界深受鼓舞,个人亦对该产品寄予厚望,目前SKB264正在多个癌种中进行拓展研究,希望未来能够获得更多优秀数据,早日获批上市,为广大肿瘤患者带来福音。我们中心也会和美国同行们一起尽全力推进这项临床试验的工作,为中国的,也是世界的新药创制做出应有的贡献。




本文转自肿瘤资讯(由“抗癌管家网站-康爱管家”转载分享)





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